Een fase II-onderzoek naar de combinatie van pembrolizumab en ATRA-combinatiebehandeling van recidiverend HL en B-NHL

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
2. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie te geven
3. Bereidheid om aan alle studieprocedures te voldoen en beschikbaar te zijn voor de duur van de proef
4. Een prestatiestatus van 0 tot 2 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
5. Levensverwachting ≥12 weken, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker

6. Patiënten met histologisch bewezen, recidiverende of refractaire HL of B-NHL, als volgt:

   1. HL na falen van ten minste 1 eerdere lijn systemische therapie
   2. Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL) dat ongevoelig is voor eerstelijnstherapie
   3. Andere B-cel-NHL's na falen van ten minste 2 eerdere systemische therapielijnen. De in aanmerking komende typen B-cel NHL's zijn:

   i. Diffuus groot B-cellymfoom ii. Folliculair lymfoom iii. Marginale Zone-lymfoom iv. Mantelcellymfoom d. Indolent lymfoom komt alleen in aanmerking als er een systemische behandeling voor nodig is, bijv. Lymfocyt-overheersende HL komt in aanmerking. Opmerking: In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed archieftumormonster van de primaire kanker moet beschikbaar zijn voor testen. Als dit niet beschikbaar of voldoende is, wordt aan patiënten gevraagd om vóór deelname aan het onderzoek een biopsie te ondergaan met behulp van een Amerikaanse of CT-scan om aan dit geschiktheidscriterium te voldoen.

7. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling: Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcL Bloedplaatjes ≥100.000/mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol /l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) INR en aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen. Nierberekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min Hepatisch serum totaal bilirubine

   • 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 ULN (patiënten met de bekende ziekte van Gilbert met een bilirubinegehalte ≤ 3 x ULN kunnen worden geïncludeerd). Patiënten moeten indien nodig vóór of, indien nodig, tijdens het onderzoek een galstenting kunnen ondergaan. AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF
   • 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen Albumine >2,5 mg/dl

8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Opmerking: Definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden: (ECOG-definitie) Elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinden van de eileiders heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of
   2. Is niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).

9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het verloop van het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

   Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur geniet voor anticonceptie voor de patiënt.

   Raadpleeg paragraaf 8.4.1 voor meer informatie.

10. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken die voldoet aan het protocol, te beginnen met de eerste dosis onderzoekstherapie tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoekstherapie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur geniet voor anticonceptie voor de patiënt. Raadpleeg paragraaf 8.4.1 voor meer informatie.
11. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer spiraaltje, oraal anticonceptivum, subdermaal implantaat en dubbele barrière (condoom met een anticonceptiespons of anticonceptiepessarium). Microgedoseerde progesteronpreparaten ("minipil") zijn een ontoereikende anticonceptiemethode tijdens de behandeling met ATRA. Als patiënten deze pil innemen, moeten zij de instructie krijgen om ermee te stoppen en in plaats daarvan moet een ander anticonceptiemiddel worden voorgeschreven.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van CAR-T-celtherapie komen in aanmerking indien ≥ 1 jaar na de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis.
2. Bekende hersenmetastasen en/of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening van het onderzoek), klinisch stabiel zijn en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 4 weken. 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Aanzienlijke vermindering van de ECOG-prestatiestatus tussen de screening/basislijnbezoek en binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling volgens het onderzoeksprotocol, volgens de beoordeling van de onderzoeker, gedefinieerd als een vermindering van de ECOG-score tot 3 of 4.

4. Patiënten met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

   Opmerking: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

5. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of één van de hulpstoffen.
6. Contra-indicatie voor het gebruik van ATRA, waaronder maar niet beperkt tot: patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op tretinoïne, vesanoïde of verwante verbindingen (d.w.z. acitretine, isotretinoïne, vitamine A); Tetracyclines, Progesteron (lage dosis), geneesmiddelen die P450 induceren (rifampicine, glucocorticoïden, fenobarbital, enz.), Ketoconazol en geneesmiddelen die p450 remmen (cimetidine, erytromycine, cyclosporine, enz.); antifibrinolytische middelen (bijv. tranexaminezuur, aminocapronzuur, aprotinine) en hydroxyureum)
7. Eerder antikanker monoklonaal antilichaam (mAb) binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag -1 of die niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen veroorzaakt door middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
8. Eerdere chemotherapie was gericht op therapie met kleine moleculen, of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag -1 of die niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Proefpersonen met chronische aandoeningen zoals veranderingen in het gezichtsvermogen of eerder gehoorverlies waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze door het onderzoeksproduct zullen verergeren, kunnen worden opgenomen. Opmerking: proefpersonen met neuropathie ≤ graad 2 vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek. Let op: Proefpersonen met bijnierinsufficiëntie of schildklieraandoeningen van graad 2 waarvan niet wordt verwacht dat ze zullen verdwijnen naar de uitgangssituatie, die een stabiele dosis medicatie gebruiken, kunnen worden opgenomen als redelijkerwijs niet wordt verwacht dat deze door het onderzoeksproduct zal verergeren, en als ze asymptomatisch zijn tijdens de behandeling.
9. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van een voorgeschiedenis van in situ kanker of basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker. Patiënten met andere maligniteiten komen in aanmerking als zij zijn genezen door alleen een operatie of een operatie plus radiotherapie en gedurende ten minste 5 jaar ononderbroken ziektevrij zijn geweest.
10. De patiënt heeft een grote operatie ondergaan, anders dan een diagnostische operatie (d.w.z. een operatie om een ​​biopsie te verkrijgen voor diagnose zonder verwijdering van een orgaan), binnen 4 weken voorafgaand aan dag -1 van de behandeling in dit onderzoek. Opmerking: Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij of zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de behandeling wordt gestart.
11. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
12. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemische therapie vereisen.
13. Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
14. Bekende psychiatrische stoornissen of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
15. Zwanger of borstvoeding gevend of verwachtend zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
16. Patiënten die microgedoseerde progesteronpreparaten ("minipil") gebruiken en niet bereid zijn een alternatieve vorm van anticonceptie te krijgen.
17. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
18. Bekende geschiedenis van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen)
19. Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
20. bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
21. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie. Let op: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
22. Patiënten die binnen 4 weken na cyclus 1, dag -1, een COVID-injectie en/of booster krijgen.
23. Bekende gevoeligheid voor retinoïnezuurderivaten.
24. De patiënt gebruikt gelijktijdig verboden medicijnen, waaronder vitamine A-supplementen en CYP3A-modulatoren (inductoren en remmers) en is niet bereid het gebruik ervan te stoppen (uitwasperiode van 3 dagen voor dit protocol) voorafgaand aan de start van de behandeling en tijdens de proef.
25. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie of ontvangen van een solide orgaantransplantatie. Opmerking: Als de transplantatiegeschiedenis ≥ 5 jaar bedraagt, kunnen proefpersonen naar goeddunken van de behandelend arts in aanmerking komen. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie uitgevoerd voor lymfoom komen in aanmerking.