Vaiheen II tutkimus pembrolitsumabin ja ATRA:n yhdistelmähoidosta uusiutuneen HL:n ja B-NHL:n yhdistelmästä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana
2. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA-valtuutus
3. Halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja olla käytettävissä kokeen ajan
4. Suorituskyvyn tila on 0–2 ECOG-suorituskykyasteikolla.
5. Elinajanodote ≥12 viikkoa tutkijan harkinnan mukaan

6. Potilaat, joilla on histologisesti todistettu, uusiutunut tai refraktaarinen HL tai B-NHL seuraavasti:

   1. HL vähintään yhden aiemman systeemisen hoidon epäonnistumisen jälkeen
   2. Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL), joka ei kestä ensilinjan hoitoa
   3. Muut B-solujen NHL:t vähintään kahden aikaisemman systeemisen hoidon epäonnistumisen jälkeen. Hyväksytyt B-solujen NHL-tyypit ovat:

   i. Diffuusi suuri B-solulymfooma ii. Follikulaarinen lymfooma iii. Marginaalialueen lymfooma iv. Vaippasolulymfooma d. Indolentti lymfooma on kelvollinen vain, jos se vaatii systeemistä hoitoa esim. Lymfosyyttien hallitseva HL ovat kelvollisia Huomautus: Formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun arkistokasvainnäytteen primaarisesta syövästä on oltava saatavilla testausta varten. Jos se ei ole saatavilla tai riittävä, potilaita pyydetään suorittamaan US- tai CT-ohjattu biopsia ennen tutkimukseen tuloa tämän kelpoisuuskriteerin täyttämiseksi.

7. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa: Hematologinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 /mcL Verihiutaleet ≥100000 / mcL Hemoglobiini ≥9 g/dl tai 6 /L ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista) INR ja aPTT ≤1,5 ​​x ULN; tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos. Munuaisten laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Maksaseerumin kokonaisbilirubiini

   • 1,5 X ULN TAI Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN (potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan). Potilaille on voitava tehdä sapen stentointi tarvittaessa ennen tutkimusta tai tarvittaessa sen aikana AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI
   • 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja Albumiini > 2,5 mg/dl

8. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevan naisen määritelmä: (ECOG-määritelmä) Jokainen nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
   2. Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

9. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.

   Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

   Katso lisätietoja kohdasta 8.4.1.

10. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään protokollan mukaista riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy. Katso lisätietoja kohdasta 8.4.1.
11. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat IUD, suun kautta otettava ehkäisyvalmiste, ihonalainen implantti ja kaksoiseste (kondomi, jossa on ehkäisysieni tai ehkäisypessaari). Mikroannostetut progesteronivalmisteet ("minipillerit") ovat riittämätön ehkäisymenetelmä ATRA-hoidon aikana. Jos potilasta käyttää tätä pilleriä, heitä tulee neuvoa lopettamaan, ja sen sijaan tulee määrätä toinen ehkäisymenetelmä.
12. Potilaat, jotka ovat saaneet CAR-T-soluhoitoa, ovat kelpoisia, jos hoidon jälkeen on kulunut ≥ 1 vuosi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka osallistuvat ja saavat parhaillaan tutkimushoitoa tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen ja ovat saaneet tutkimushoitoa tai käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
2. Tunnetut aivometastaasit ja/tai leptomeningeaalinen sairaus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (toistuva kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Merkittävä ECOG-suorituskyvyn tilan heikkeneminen seulonta-/perustilanteen välillä ja 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista tutkimusprotokollan mukaisesti, tutkijan arvion mukaan, mikä määritellään ECOG-pisteiden alenemisena 3:een tai 4:ään.

4. Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa (eli jotka käyttävät sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta.

   Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

5. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
6. ATRA:n käytön vasta-aihe, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: potilaat, joilla on ollut yliherkkyysreaktio tretinoiinille, vesanoidille tai vastaaville yhdisteille (eli asitretiini, isotretinoiini, A-vitamiini); tetrasykliinit, progesteroni (pieni annos), P450:tä indusoivat lääkkeet (rifampisiini, glukokortikoidit, fenobarbitaali jne.), ketokonatsoli ja p450:tä estävät lääkkeet (simetidiini, erytromysiini, syklosporiini jne.); antifibrinolyyttiset aineet (esim. traneksaamihappo, aminokapronihappo, aprotiniini) ja hydroksiurea)
7. Aiempi syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää -1 tai jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
8. Aikaisempi kemoterapia kohdistettiin pienimolekyyliseen hoitoon tai sädehoitoon 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää -1 tai jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt, joilla on kroonisia sairauksia, kuten näkömuutoksia tai aiempaa kuulon heikkenemistä, joita tutkimusvalmisteen ei kohtuudella odoteta pahentavan, voidaan ottaa mukaan. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen. Huomautus: Potilaat, joilla on asteen 2 lisämunuaisten vajaatoiminta tai kilpirauhasen sairaudet, joiden ei odoteta paranevan lähtötasolle, jotka saavat vakaata lääkeannosta, voidaan ottaa mukaan, jos tutkimusvalmisteen ei kohtuudella odoteta pahentavan tilannetta, ja oireeton hoidon aikana.
9. Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta aiempaa in situ -syöpää tai ihon tyvisolusyöpää tai ihon okasolusyöpää, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavan hoidon, tai in situ kohdunkaulansyöpää. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat tukikelpoisia, jos he ovat parantuneet pelkällä leikkauksella tai leikkauksella ja sädehoidolla ja ovat olleet yhtäjaksoisesti taudettomia vähintään 5 vuoden ajan.
10. Potilaalle on tehty suuri leikkaus, muu kuin diagnostinen leikkaus (eli leikkaus, joka on tehty biopsian saamiseksi diagnoosia varten ilman elimen poistamista) 4 viikon sisällä ennen hoitopäivää -1 tässä tutkimuksessa. Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
11. Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä.
12. Aktiiviset, hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
13. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimuksen koko keston ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia ​​osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
14. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
15. Raskaana oleva tai imettävä tai odottava raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
16. Potilaat, jotka käyttävät mikroannoksia progesteronivalmisteita ("minipillerit"), jotka eivät ole halukkaita käyttämään vaihtoehtoista ehkäisyä.
17. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
18. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia (HIV 1/2 -vasta-aineet)
19. Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
20. tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
21. Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
22. Potilaat, jotka saavat COVID-rokotteen ja/tai tehosterokotteen 4 viikon sisällä syklin 1 päivästä -1.
23. Tunnettu herkkyys retinoiinihappojohdannaisille.
24. Potilas käyttää kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä, mukaan lukien A-vitamiinilisät ja CYP3A-modulaattorit (indusoijat ja estäjät), eikä ole halukas lopettamaan käyttöä (tässä protokollassa 3 päivän poistumisaika) ennen hoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana.
25. Aiemmin allogeeninen kantasolusiirto tai kiinteä elinsiirto. Huomautus: Jos siirtohistoria on ≥ 5 vuotta, koehenkilöt voidaan katsoa kelpoisiksi hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Huomautus: Potilaat, joilla on ollut autologinen kantasolusiirto lymfooman vuoksi, ovat kelvollisia.