Исследование фазы II комбинированного лечения пембролизумаба и ATRA рецидивирующей ЛХ и В-НХЛ

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет на момент информированного согласия
2. Возможность предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA.
3. Готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным на протяжении всего исследования.
4. Иметь статус производительности от 0 до 2 по шкале производительности ECOG.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель по усмотрению исследователя

6. Пациенты с гистологически подтвержденной, рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или В-НХЛ:

   1. ЛХ после неудачи хотя бы одной предшествующей линии системной терапии
   2. Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ), резистентная к терапии первой линии.
   3. Другие В-клеточные НХЛ после неудачи как минимум двух предшествующих линий системной терапии. Подходящие типы B-клеточных НХЛ:

   я. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома ii. Фолликулярная лимфома iii. Лимфома маргинальной зоны iv. Мантийноклеточная лимфома d. Индолентная лимфома подходит только в том случае, если она требует системного лечения. Допускается ЛЛ с преобладанием лимфоцитов. Примечание. Фиксированный в формалине и залитый в парафин архивный образец опухоли из первичного рака должен быть доступен для тестирования. Если она недоступна или ее недостаточно, пациентам будет предложено пройти биопсию под контролем УЗИ или КТ до включения в исследование, чтобы удовлетворить этому критерию отбора.

7. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 10 дней до первого исследуемого лечения: Гематологическое Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль /л без переливания крови или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) МНО и АЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН; это касается только пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу. Почечный расчетный клиренс креатинина (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин Печеночный общий билирубин в сыворотке

   • 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина < 3 x ВГН). Пациенты должны иметь возможность пройти билиарное стентирование, если это необходимо до или, если необходимо, во время исследования. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ
   • В 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печени. Альбумин > 2,5 мг/дл.

8. Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательный результат беременности в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность. Примечание. Определение женщины детородного потенциала: (определение ECOG) Любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

   1. Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
   2. У вас не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

9. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта.

   Дополнительную информацию см. в разделе 8.4.1.

10. Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции протокола, начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта. Дополнительную информацию см. в разделе 8.4.1.
11. Допустимые методы контрацепции включают ВМС, пероральные контрацептивы, подкожные имплантаты и двойной барьер (презерватив с противозачаточной губкой или противозачаточный пессарий). Микродозированные препараты прогестерона («мини-пили») являются неадекватным методом контрацепции во время лечения ПТРК. Если пациенты принимают эту таблетку, их следует проинструктировать о прекращении приема и вместо этого назначить другую форму контрацептива.
12. Пациенты с историей терапии CAR-T-клетками имеют право на участие в программе, если прошло ≥ 1 года после лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию или участвовали в исследовании исследуемого препарата и получали исследуемую терапию или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Известные метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные заболевания. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум За 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
3. Значительное снижение показателей ECOG между скрининговым/исходным визитом и в течение 72 часов до начала лечения согласно протоколу исследования, согласно оценке исследователя, определяется как снижение показателя ECOG до 3 или 4.

4. Пациенты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии (т. е. с применением средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 7 дней до приема первой дозы пробного лечения.

   Примечание. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.

5. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
6. Противопоказания к использованию ATRA включают, помимо прочего: пациенты с реакцией гиперчувствительности в анамнезе на третиноин, везаноид или родственные соединения (т.е. ацитретин, изотретиноин, витамин А); , тетрациклины, прогестерон (низкая доза), препараты, индуцирующие р450 (рифампицин, глюкокортикоиды, фенобарбитал и др.), кетоконазол и препараты, ингибирующие р450 (циметидин, эритромицин, циклоспорин и др.); антифибринолитические средства (например, транексамовая кислота, аминокапроновая кислота, апротинин) и гидроксимочевина)
7. Ранее применявшиеся противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель до дня исследования -1 или те, кто не вылечился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
8. Предыдущая химиотерапия была нацелена на низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до Дня-1 исследования или у тех, кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. В исследование могут быть включены субъекты с хроническими заболеваниями, такими как изменения зрения или предшествующая потеря слуха, усугубление которых нет разумных оснований под воздействием исследуемого продукта. Примечание. Субъекты с нейропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут подходить для участия в исследовании. Примечание. Субъекты с надпочечниковой недостаточностью 2-й степени или заболеваниями щитовидной железы, у которых не ожидается выздоровления до исходного уровня, могут быть включены в исследование, получающие стабильную дозу лекарства, если нет обоснованных предположений, что они усугубятся исследуемым продуктом, и при отсутствии симптомов во время лечения.
9. Злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением предшествующего рака in situ, базальноклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака кожи, подвергшегося потенциально излечивающей терапии, или рака шейки матки in situ. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие в программе, если они были вылечены только хирургическим путем или хирургическим вмешательством в сочетании с лучевой терапией и у них не было никаких заболеваний в течение как минимум 5 лет.
10. Пациент перенес серьезную операцию, кроме диагностической операции (т. е. операцию, проводимую для получения биопсии для диагностики без удаления органа), в течение 4 недель до Дня -1 лечения в этом исследовании. Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, он должен был адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
11. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
12. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии.
13. Анамнез или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего исследователя.
14. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.
15. Беременные, кормящие грудью или планирующие зачать или стать отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
16. Пациентки, принимающие микродозированные препараты прогестерона («мини-таблетки») и не желающие получать альтернативную форму контрацепции.
17. Предыдущая терапия агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2.
18. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
19. Известный активный гепатит В (например, HBsAg-реактивный) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
20. известная история активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
21. Получение живой вакцины в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.
22. Пациенты, получившие прививку от COVID и/или ревакцинацию в течение 4 недель после 1-го дня цикла.
23. Известная чувствительность к производным ретиноевой кислоты.
24. Пациент одновременно принимает любые запрещенные лекарства, включая добавки витамина А и модуляторы CYP3A (индукторы и ингибиторы) и не желает прекращать прием (период отмывания для этого протокола составляет 3 дня) до начала лечения и во время исследования.
25. В анамнезе была трансплантация аллогенных стволовых клеток или трансплантация паренхиматозных органов. Примечание. Если история трансплантации составляет ≥ 5 лет, субъекты могут быть признаны подходящими по усмотрению лечащего врача. Примечание. К участию допускаются пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток по поводу лимфомы.