Eine Phase-II-Studie zur Kombination von Pembrolizumab und ATRA-Kombinationsbehandlung von rezidiviertem HL und B-NHL

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
2. Fähigkeit zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung
3. Bereitschaft, alle Studienabläufe einzuhalten und für die Dauer der Studie verfügbar zu sein
4. Sie haben einen Leistungsstatus von 0 bis 2 auf der ECOG-Leistungsskala.
5. Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Ermessen des Prüfers

6. Patienten mit histologisch nachgewiesenem, rezidiviertem oder refraktärem HL oder B-NHL wie folgt:

   1. HL nach Versagen von mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie
   2. Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL), das auf eine Erstlinientherapie nicht anspricht
   3. Andere B-Zell-NHLs nach Versagen von mindestens zwei vorherigen systemischen Therapielinien. Die geeigneten Arten von B-Zell-NHLs sind:

   ich. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ii. Follikuläres Lymphom iii. Marginalzonenlymphom iv. Mantelzelllymphom d. Indolente Lymphome sind nur dann förderfähig, wenn sie eine systemische Behandlung erfordern, z. Geeignet sind HL mit vorwiegend Lymphozyten. Hinweis: Eine mit Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete archivierte Tumorprobe des primären Krebses muss für Tests verfügbar sein. Falls nicht verfügbar oder ausreichend, werden die Patienten gebeten, sich vor Studienbeginn einer US- oder CT-gesteuerten Biopsie zu unterziehen, um dieses Zulassungskriterium zu erfüllen.

7. Angemessene hämatologische Funktion und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Studienbehandlung ermittelt wurden: Hämatologische absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/mcL Blutplättchen ≥100.000/mcL Hämoglobin ≥9 g/dL oder ≥5,6 mmol /L ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung) INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN; dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten. Renale berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min Gesamtbilirubin im hepatischen Serum

   • 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die Bilirubinwerte ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden). Patienten müssen in der Lage sein, sich bei Bedarf vor oder, falls erforderlich, während der Studie einer Gallenstentierung zu unterziehen. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER
   • 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen. Albumin > 2,5 mg/dl

8. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Definition einer Frau im gebärfähigen Alter: (ECOG-Definition) Jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, einer Tubenligatur oder der freiwilligen Zölibatärin), die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder
   2. War seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

   Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.

   Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 8.4.1.

10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode des Protokolls zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 8.4.1.
11. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören IUP, orale Kontrazeptiva, subkutane Implantate und Doppelbarrieren (Kondome mit einem Verhütungsschwamm oder Verhütungspessar). Mikrodosierte Progesteronpräparate („Minipille“) stellen während der Behandlung mit ATRA eine unzureichende Verhütungsmethode dar. Wenn Patienten diese Pille einnehmen, sollten sie angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ihnen stattdessen ein anderes Verhütungsmittel zu verschreiben.
12. Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn ≥ 1 Jahr nach der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die derzeit an einer Studientherapie teilnehmen und diese erhalten oder an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben.
2. Bekannte Hirnmetastasen und/oder leptomeningeale Erkrankung. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (wiederholte Bildgebung sollte während des Studienscreenings durchgeführt werden), klinisch stabil sind und mindestens für mindestens 4 Wochen keine Steroidbehandlung erforderlich sind 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Signifikante Verringerung des ECOG-Leistungsstatus zwischen dem Screening/Basisbesuch und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung gemäß Studienprotokoll, gemäß der Beurteilung des Prüfarztes, definiert als eine Verringerung des ECOG-Scores auf 3 oder 4.

4. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) erhalten.

   Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.

5. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
6. Kontraindikationen für die Anwendung von ATRA, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Tretinoin, Vesanoid oder verwandte Verbindungen (d. h. Acitretin, Isotretinoin, Vitamin A); , Tetracycline, Progesteron (niedrige Dosis), Arzneimittel, die P450 induzieren (Rifampicin, Glukokortikoide, Phenobarbital usw.), Ketoconazol und Arzneimittel, die P450 hemmen (Cimetidin, Erythromycin, Cyclosporin usw.); Antifibrinolytika (z.B. Tranexamsäure, Aminocapronsäure, Aprotinin) und Hydroxyharnstoff)
7. Früherer monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag -1 oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
8. Eine vorherige Chemotherapie zielte auf eine Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag -1 ab oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Personen mit chronischen Erkrankungen wie Sehstörungen oder früherem Hörverlust, bei denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden, können eingeschlossen werden. Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Patienten mit Nebenniereninsuffizienz Grad 2 oder Schilddrüsenerkrankungen, bei denen eine Besserung auf den Ausgangswert nicht zu erwarten ist, die eine stabile Medikamentendosis erhalten, können eingeschlossen werden, wenn vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden und die während der Behandlung asymptomatisch sind.
9. Malignität in der Anamnese in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme einer Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie allein durch eine Operation oder eine Operation plus Strahlentherapie geheilt wurden und seit mindestens 5 Jahren durchgehend krankheitsfrei sind.
10. Der Patient hat sich innerhalb von 4 Wochen vor Tag -1 der Behandlung in dieser Studie einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme einer diagnostischen Operation (d. h. einer Operation zur Gewinnung einer Biopsie zur Diagnose ohne Entfernung eines Organs). Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
11. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
12. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern.
13. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
14. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Schwanger oder stillend oder in Erwartung einer Schwangerschaft oder Vaterschaft von Kindern innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
16. Patienten, die mikrodosierte Progesteronpräparate („Minipille“) einnehmen und nicht bereit sind, eine alternative Form der Empfängnisverhütung zu erhalten.
17. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff.
18. Bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
19. Bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
20. bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
21. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
22. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1 Tag -1 eine COVID-Impfung und/oder Auffrischimpfung erhalten.
23. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Retinsäurederivaten.
24. Der Patient nimmt gleichzeitig verbotene Medikamente ein, einschließlich Vitamin-A-Ergänzungsmitteln und CYP3A-Modulatoren (Induktoren und Inhibitoren), und ist nicht bereit, die Anwendung vor Beginn der Behandlung und während der Studie abzubrechen (Auswaschzeit von 3 Tagen für dieses Protokoll).
25. Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation oder einer Organtransplantation. Hinweis: Wenn die Transplantationsgeschichte ≥ 5 Jahre zurückliegt, können die Probanden nach Ermessen des behandelnden Arztes als geeignet angesehen werden. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine autologe Stammzelltransplantation wegen eines Lymphoms durchgeführt wurde.