Un estudio de fase II de la combinación de pembrolizumab y tratamiento combinado de ATRA para el LH ​​y el LNH-B en recaída

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años al momento del consentimiento informado
2. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA
3. Voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del ensayo.
4. Tener un estado funcional de 0 a 2 en la Escala de Rendimiento ECOG.
5. Esperanza de vida ≥12 semanas según criterio del investigador

6. Pacientes con HL o LNH-B histológicamente probado, en recaída o refractario, de la siguiente manera:

   1. HL después del fracaso de al menos 1 línea previa de terapia sistémica
   2. Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) refractario al tratamiento de primera línea
   3. Otros LNH de células B después del fracaso de al menos 2 líneas previas de terapia sistémica. Los tipos elegibles de LNH de células B son:

   i. Linfoma difuso de células B grandes ii. Linfoma folicular iii. Linfoma de zona marginal iv. Linfoma de células del manto d. Los linfomas indolentes solo son elegibles si requieren tratamiento sistémico, p. Los HL con predominio de linfocitos son elegibles. Nota: Debe haber una muestra de tumor de archivo del cáncer primario fijada con formalina e incluida en parafina para su análisis. Si no está disponible o no es suficiente, se pedirá a los pacientes que se sometan a una biopsia guiada por ecografía o tomografía computarizada antes de ingresar al estudio para cumplir con este criterio de elegibilidad.

7. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 10 días anteriores al primer tratamiento del estudio: Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mcL Plaquetas ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol /L sin transfusión ni dependencia de EPO (dentro de los 7 días posteriores a la evaluación) INR y aPTT ≤1,5 ​​x LSN; esto se aplica sólo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable. Aclaramiento de creatinina calculado renal (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl) Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min Bilirrubina total sérica hepática

   • 1,5 X LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan niveles de bilirrubina ≤ 3 x LSN). Los pacientes deben poder someterse a la colocación de un stent biliar si es necesario antes o, si es necesario, durante el ensayo AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN O
   • 5 X LSN para sujetos con metástasis hepáticas Albúmina >2,5 mg/dL

8. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en suero o orina negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: Definición de mujer en edad fértil: (definición ECOG) Cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

   1. No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o
   2. No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, haber tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).

9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

   La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

   Consulte la sección 8.4.1 para obtener más información.

10. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado del protocolo, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto. Consulte la sección 8.4.1 para obtener más información.
11. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen el DIU, el anticonceptivo oral, el implante subdérmico y la doble barrera (condón con una esponja anticonceptiva o pesario anticonceptivo). Las preparaciones de progesterona en microdosis ("minipíldoras") son un método anticonceptivo inadecuado durante el tratamiento con ATRA. Si los pacientes están tomando esta píldora, se les debe indicar que la dejen y en su lugar se les debe prescribir otro método anticonceptivo.
12. Los pacientes con antecedentes de terapia con células CAR-T son elegibles si ≥ 1 año después del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o utilizaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
2. Metástasis cerebrales conocidas y/o enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (se deben realizar imágenes repetidas durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Reducción significativa en el estado funcional ECOG entre la visita inicial/de selección y dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo del ensayo, según la evaluación del investigador, definida como una reducción en la puntuación ECOG a 3 o 4.

4. Pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia o que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

   Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

5. Hipersensibilidad al pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
6. Contraindicaciones para el uso de ATRA que incluyen, entre otras: pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la tretinoína, vesanoides o compuestos relacionados (es decir, acitretina, isotretinoína, vitamina A); , Tetraciclinas, Progesterona (dosis bajas), fármacos inductores de P450 (rifampicina, glucocorticoides, fenobarbital, etc), ketoconazol y fármacos inhibidores de p450 (cimetidina, eritromicina, ciclosporina, etc); agentes antifibrinolíticos (p. ej. ácido tranexámico, ácido aminocaproico, aprotinina) e hidroxiurea)
7. Anticuerpos monoclonales (mAb) anticancerígenos previos dentro de las 4 semanas anteriores al día -1 del estudio o que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
8. Quimioterapia previa dirigida a terapia de moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día -1 del estudio o que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio del estudio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Se pueden incluir sujetos con afecciones crónicas, como cambios en la visión o pérdida auditiva previa, que no se espera razonablemente que se vea exacerbada por el producto en investigación. Nota: Los sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: Se pueden incluir sujetos con insuficiencia suprarrenal de grado 2 o afecciones de la tiroides que no se espera que se resuelvan al valor inicial, que estén tomando una dosis estable de medicamento si no se espera razonablemente que se exacerbe con el producto en investigación y que sean asintomáticos durante el tratamiento.
9. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, con excepción de antecedentes de cáncer in situ o carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas de piel que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa, o cáncer de cuello uterino in situ. Los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si se curaron solo con cirugía o con cirugía más radioterapia y han estado libres de enfermedad de forma continua durante al menos 5 años.
10. El paciente se sometió a una cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico (es decir, cirugía realizada para obtener una biopsia para el diagnóstico sin extirpación de un órgano), dentro de las 4 semanas anteriores al Día -1 de tratamiento en este estudio. Nota: Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
11. Historia conocida o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
12. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren terapia sistémica.
13. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar en el opinión del investigador tratante.
14. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
15. Embarazada o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Pacientes que toman preparaciones de progesterona en microdosis ("minipíldora") que no están dispuestas a recibir una forma alternativa de anticoncepción.
17. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
18. Historia conocida del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
19. Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
20. antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
21. Recepción de la vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
22. Pacientes que reciben una inyección y/o refuerzo de COVID dentro de las 4 semanas posteriores al Día -1 del Ciclo 1.
23. Sensibilidad conocida a los derivados del ácido retinoico.
24. El paciente está tomando cualquier medicamento concurrente prohibido, incluidos suplementos de vitamina A y moduladores de CYP3A (inductores e inhibidores) y no está dispuesto a suspender su uso (período de lavado de 3 días para este protocolo) antes del inicio del tratamiento y durante el ensayo.
25. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o haber recibido un trasplante de órgano sólido. Nota: Si el historial de trasplante es ≥ 5 años, los sujetos pueden considerarse elegibles a criterio del médico tratante. Nota: Los pacientes con antecedentes de autotrasplante de células madre realizado por linfoma son elegibles.