En fase II-studie av kombinasjonen av Pembrolizumab og ATRA kombinasjonsbehandling av residiverende HL og B-NHL

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år gammel på tidspunktet for informert samtykke
2. Evne til å gi skriftlig informert samtykke og HIPAA-autorisasjon
3. Vilje til å følge alle studieprosedyrer og være tilgjengelig så lenge prøveperioden varer
4. Ha en ytelsesstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale.
5. Forventet levealder ≥12 uker i henhold til etterforskerens skjønn

6. Pasienter med histologisk påvist, residiverende eller refraktær HL eller B-NHL som følger:

   1. HL etter svikt i minst 1 tidligere linje av systemisk terapi
   2. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL) som er motstandsdyktig mot førstelinjebehandling
   3. Andre B-celle NHL etter svikt i minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi. De kvalifiserte typene B-celle NHL er:

   Jeg. Diffust storcellet B-celle lymfom ii. Follikulært lymfom iii. Marginal sone lymfom iv. Mantelcellelymfom d. Indolent lymfom er kun kvalifisert hvis de krever systemisk behandling, f. Lymfocytt dominerende HL er kvalifisert. Merk: Formalinfiksert, parafininnstøpt arkivsvulstprøve fra den primære kreften må være tilgjengelig for testing. Hvis ikke tilgjengelig eller tilstrekkelig, vil pasienter bli bedt om å gjennomgå en UL- eller CT-veiledet biopsi før studiestart for å tilfredsstille dette kvalifikasjonskriteriet.

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 10 dager før den første studiebehandlingen: Hematologisk absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1 500 /mcL Blodplater ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥ 9 g/dL eller ≥ /L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering) INR og aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose. Nyrekalkulert kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min Hepatisk serum totalt bilirubin

   • 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har bilirubinnivåer ≤ 3 x ULN kan bli registrert). Pasienter må kunne gjennomgå gallestenting om nødvendig før eller, om nødvendig, under forsøket AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER
   • 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser Albumin >2,5 mg/dL

8. Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Merk: Kvinne med fruktbar definisjon: (ECOG-definisjon) Enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

   1. Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   2. Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).

9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

   Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

   Se avsnitt 8.4.1 for mer informasjon.

10. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode i henhold til protokollen, og starter med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen. Se avsnitt 8.4.1 for mer informasjon.
11. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer spiral, oral prevensjon, subdermalt implantat og dobbel barriere (kondom med en prevensjonssvamp eller prevensjonspessar). Mikrodoserte progesteronpreparater ("minipiller") er en utilstrekkelig prevensjonsmetode under behandling med ATRA. Hvis pasienter tar denne pillen, bør de instrueres om å slutte, og en annen form for prevensjon bør foreskrives i stedet.
12. Pasienter med en historie med CAR-T-celleterapi er kvalifisert dersom ≥ 1 år etter behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for øyeblikket deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukte et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen.
2. Kjente hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sykdom. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 4 uker. 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
3. Signifikant reduksjon i ECOG-ytelsesstatus mellom screening/baseline-besøket og innen 72 timer før oppstart av behandling i henhold til prøveprotokollen, i henhold til etterforskerens vurdering, definert som en reduksjon i ECOG-score til 3 eller 4.

4. Pasienter med diagnose immunsvikt eller som mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.

   Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

5. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
6. Kontraindikasjoner for bruk av ATRA inkludert, men ikke begrenset til: pasienter med en historie med overfølsomhetsreaksjoner mot tretinoin, vesanoid eller relaterte forbindelser (dvs. acitretin, isotretinoin, vitamin A); , tetracykliner, progesteron (lav dose), medikamenter som induserer P450 (rifampicin, glukokortikoider, fenobarbital, etc), ketokonazol og legemidler som hemmer p450 (cimetidin, erytromycin, cyklosporin, etc); antifibrinolytiske midler (f.eks. traneksaminsyre, aminokapronsyre, aprotinin) og hydroksyurea)
7. Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag -1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
8. Tidligere kjemoterapi rettet mot småmolekylær behandling, eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag -1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser på grunn av et tidligere administrert middel. Personer med kroniske tilstander som synsforandringer eller tidligere hørselstap som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes. Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Pasienter med grad 2 binyrebarksvikt eller skjoldbruskkjerteltilstander som ikke forventes å gå over til baseline, er på en stabil dose medisiner kan inkluderes hvis det ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet, og asymptomatisk under behandling.
9. Anamnese med malignitet de siste 5 årene med unntak av tidligere historie med in situ kreft eller basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft. Pasienter med andre maligniteter er kvalifisert hvis de ble helbredet ved kirurgi alene eller kirurgi pluss strålebehandling og har vært kontinuerlig sykdomsfri i minst 5 år.
10. Pasienten har gjennomgått større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi (dvs. kirurgi utført for å få en biopsi for diagnose uten fjerning av et organ), innen 4 uker før dag -1 av behandlingen i denne studien. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
11. Kjent historie med eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
12. Aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi.
13. Anamnese eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
14. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
15. Gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
16. Pasienter på mikrodoserte progesteronpreparater ("minipille") som ikke er villige til å motta en alternativ prevensjonsform.
17. Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
18. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
19. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
20. kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
21. Mottak av levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt.
22. Pasienter som får en COVID-sprøyte og/eller booster innen 4 uker etter syklus 1 dag -1.
23. Kjent følsomhet for retinsyrederivater.
24. Pasienten tar noen forbudte samtidige medisiner, inkludert vitamin A-tilskudd og CYP3A-modulatorer (induktorer og inhibitorer) og er uvillig til å slutte å bruke (utvaskingsperiode på 3 dager for denne protokollen) før behandlingsstart og under forsøket.
25. Historie med allogen stamcelletransplantasjon eller mottatt en solid organtransplantasjon. Merk: Hvis transplantasjonshistorien er ≥ 5 år, kan forsøkspersonene anses som kvalifiserte etter den behandlende legens skjønn. Merk: Pasienter med en historie med autolog stamcelletransplantasjon utført for lymfom er kvalifisert.