Uno studio di fase II sulla combinazione di Pembrolizumab e ATRA nel trattamento combinato del HL recidivante e del B-NHL

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni al momento del consenso informato
2. Capacità di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA
3. Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per tutta la durata dello studio
4. Avere uno stato di prestazione compreso tra 0 e 2 sulla scala di prestazione ECOG.
5. Aspettativa di vita ≥12 settimane a discrezione dello sperimentatore

6. Pazienti con HL o B-NHL istologicamente accertato, recidivante o refrattario come segue:

   1. HL dopo il fallimento di almeno 1 linea precedente di terapia sistemica
   2. Linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) refrattario alla terapia di prima linea
   3. Altri NHL a cellule B dopo il fallimento di almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica. I tipi ammissibili di NHL a cellule B sono:

   io. Linfoma diffuso a grandi cellule B ii. Linfoma follicolareiii. Linfoma della zona marginale iv. Linfoma a cellule mantellari d. Il linfoma indolente è idoneo solo se richiede un trattamento sistemico, ad es. Sono idonei i HL a predominanza linfocitaria. Nota: il campione di tumore d'archivio fissato in formalina e incluso in paraffina proveniente dal cancro primario deve essere disponibile per l'analisi. Se non disponibile o sufficiente, ai pazienti verrà chiesto di sottoporsi a una biopsia guidata da ecografia o TC prima dell'ingresso nello studio per soddisfare questo criterio di ammissibilità.

7. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 10 giorni prima del primo trattamento in studio: Conta ematologica assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol /L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) INR e aPTT ≤1,5 ​​x ULN; questo vale solo per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante; i pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono assumere una dose stabile. Clearance della creatinina calcolata a livello renale (la GFR può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della CrCl) clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min Epatico Siero bilirubina totale

   • 1,5 X ULN OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (potrebbero essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina ≤ 3 x ULN). I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a stent biliare, se necessario, prima o, se necessario, durante lo studio AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN OPPURE
   • 5 volte ULN per soggetti con metastasi epatiche Albumina >2,5 mg/dl

8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: definizione di donna in età fertile: (definizione ECOG) qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

   1. Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
   2. Non è stata in postmenopausa naturale per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita dal soggetto.

   Fare riferimento alla sezione 8.4.1 per ulteriori informazioni.

10. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato del protocollo, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita dal soggetto. Fare riferimento alla sezione 8.4.1 per ulteriori informazioni.
11. I metodi contraccettivi accettabili includono la spirale, il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e la doppia barriera (preservativo con spugna contraccettiva o pessario contraccettivo). Le preparazioni microdosate di progesterone ("mini-pillola") rappresentano un metodo contraccettivo inadeguato durante il trattamento con ATRA. Se i pazienti stanno assumendo questa pillola devono essere informati di interromperla e al suo posto deve essere prescritta un'altra forma di contraccettivo.
12. I pazienti con una storia di terapia con cellule CAR-T sono idonei se ≥ 1 anno dopo il trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che attualmente partecipano e ricevono la terapia in studio o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. Metastasi cerebrali note e/o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Riduzione significativa del performance status ECOG tra la visita di screening/basale ed entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento come da protocollo dello studio, secondo la valutazione dello sperimentatore, definita come riduzione del punteggio ECOG a 3 o 4.

4. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

   Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

5. Ipersensibilità a pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
6. Controindicazione all'uso di ATRA inclusi ma non limitati a: pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità a tretinoina, vesanoid o composti correlati (ad esempio acitretina, isotretinoina, vitamina A); , Tetracicline, Progesterone (a basso dosaggio), farmaci induttori della P450 (rifampicina, glucocorticoidi, fenobarbital, ecc), ketoconazolo e farmaci che inibiscono la P450 (cimetidina, eritromicina, ciclosporina, ecc); agenti antifibrinolitici (ad es. acido tranexamico, acido aminocaproico, aprotinina) e idrossiurea)
7. Precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno -1 dello studio o che non si sono ripresi (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
8. Precedente chemioterapia mirata alla terapia con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno -1 dello studio o che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato. Possono essere inclusi soggetti con condizioni croniche quali alterazioni della vista o precedente perdita dell'udito che non si prevede ragionevolmente possano essere esacerbate dal prodotto in sperimentazione. Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: i soggetti con insufficienza surrenalica di grado 2 o patologie della tiroide che non si prevede si risolvano al basale, che assumono una dose stabile di farmaco possono essere inclusi se non si prevede ragionevolmente che siano esacerbati dal prodotto in studio e siano asintomatici durante il trattamento.
9. Storia di neoplasie maligne negli ultimi 5 anni ad eccezione di precedenti di cancro in situ o carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa, o cancro cervicale in situ. I pazienti affetti da altre neoplasie sono eleggibili se sono stati curati con la sola chirurgia o con la chirurgia più radioterapia e sono rimasti liberi da malattia per almeno 5 anni.
10. Il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico (ovvero, un intervento chirurgico effettuato per ottenere una biopsia per la diagnosi senza rimozione di un organo), entro 4 settimane prima del Giorno -1 di trattamento in questo studio. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia.
11. Anamnesi nota o evidenza di polmonite attiva non infettiva.
12. Infezioni batteriche, virali o fungine attive e non controllate che richiedono una terapia sistemica.
13. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare allo studio parere dello sperimentatore curante.
14. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio.
15. Incinta o che allatta al seno o in attesa di concepire o padre di figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
16. Pazienti che assumono preparati a base di progesterone microdosato ("mini-pillola") che non desiderano ricevere una forma alternativa di contraccezione.
17. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
18. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
19. Epatite B attiva nota (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]).
20. storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
21. Ricezione del vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
22. Pazienti che ricevono un vaccino COVID e/o un richiamo entro 4 settimane dal Giorno -1 del Ciclo 1.
23. Sensibilità nota ai derivati ​​dell'acido retinoico.
24. Il paziente sta assumendo qualsiasi farmaco concomitante proibito, inclusi integratori di vitamina A e modulatori del CYP3A (induttori e inibitori) e non è disposto a interromperne l'uso (periodo di washout di 3 giorni per questo protocollo) prima dell'inizio del trattamento e durante lo studio.
25. Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi. Nota: se la storia del trapianto è ≥ 5 anni, i soggetti possono essere ritenuti idonei a discrezione del medico curante. Nota: sono eleggibili i pazienti con una storia di trapianto autologo di cellule staminali eseguito per linfoma.