Tekuté biopsie pro detekci somatických mutací v bAVM (BioMAV)

„Description of Domain Knowledge Personalizovaná medicína způsobila revoluci v péči o pacienty, zejména v onkologii. Mozkové arteriovenózní malformace (bAVM) jsou abnormální cévy umístěné na povrchu mozku nebo v mozkovém parenchymu, abnormálně spojující arteriální a venózní sítě bez prostředníka kapilárního řečiště. Primárním rizikem těchto malformací je ruptura vedoucí k intrakraniálnímu krvácení, které může způsobit vážné následky nebo dokonce smrt. bAVM (s výjimkou těch s jasně identifikovaným genetickým původem [< 5 %], jako jsou mutace spojené s Rendu-Oslerovou chorobou) byly dlouho považovány za negenetické.

Nedávno však byly v chirurgických vzorcích bAVM identifikovány somatické genetické mutace aktivující signální dráhu RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) [1]. Kromě toho je cílená inhibice této dráhy účinná při léčbě těchto malformací na zvířecích modelech [2] a zdá se účinná u extrakraniálních arteriovenózních malformací, zejména povrchových [3].

Sekvenování nové generace cirkulující DNA na tekutých biopsiích je slibným novým přístupem, který umožňuje neinvazivní studium mutací v arteriovenózních malformacích [4].

Léčba bAVM má za cíl vyhladit malformaci, aby se předešlo nebo zmírnilo riziko hemoragie. Lze použít několik terapeutických modalit: mikrochirurgii, endovaskulární embolizaci a radiochirurgii. Tyto léčebné postupy lze kombinovat, přičemž mikrochirurgii často předchází předoperační embolizace, aby se snížilo hemoragické riziko zákroku. Tyto léčby jsou však invazivní a nejsou bez rizika [5].

Identifikace mutací pomocí tekutých biopsií by umožnila vývoj neinvazivních cílených terapií proti těmto bAVM [6].

Popis studované populace a zdůvodnění jejich výběru Populaci tvoří pacienti ve věku 18 let nebo starší s BAVM, u kterých bylo na multidisciplinárním konzultačním setkání rozhodnuto o mikrochirurgické léčbě s předoperační embolizací v nemocnici Pitié-Salpêtrière.

Volba této konkrétní populace (pacienti léčení embolizací s následnou operací) je odůvodněna potřebou získat diagnózu zlatého standardu na chirurgickém vzorku pro primární hodnotící kritéria studie.

Část pacientů, u kterých bylo prvotním rozhodnutím v multidisciplinární konzultaci léčba mikrochirurgickým zákrokem s předoperační embolizací, podstoupí embolizaci kompletní. Tito pacienti nebudou operováni a původně plánovaná operace bude následně zrušena. Tito pacienti budou zahrnuti pouze do analýzy určitých sekundárních výstupních kritérií. To představuje asi polovinu pacientů.

Celkem bude 25 pacientů pro primární hodnotící kritéria a přibližně dvojnásobek pro sekundární hodnotící kritéria.

Popis prvků výzkumu Výzkum se zaměřuje na identifikaci somatických genetických mutací aktivujících signální dráhu RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) u mozkových arteriovenózních malformací. Tyto mutace již byly identifikovány v chirurgických vzorcích. Tento výzkum si klade za cíl vyhodnotit diagnostickou výkonnost tekutých biopsií (hledání genetických mutací na krevních vzorcích, tj. vyhledávání cirkulující DNA), přičemž zlatým standardem je vyhledávání stejných mutací na chirurgických vzorcích.

Tyto tekuté biopsie budou prováděny během embolizační procedury odběrem tepen v blízkosti malformace a na periferní žilní krvi (žádný další postup oproti běžné péči). Vzorek krve odebraný z tepny bezprostředně sousedící s nidem (2 ml) použije nasátou krev ke kontrole průchodnosti mikrokatétru podle standardních postupů péče (obvykle ne konzervovaný vzorek) a dva další vzorky krve budou odebrány z periferního žíly [jeden na začátku embolizační procedury (10 ml) a jeden na konci embolizační procedury (10 ml)] prostřednictvím žilního katetru používaného anesteziologickým týmem jako součást standardní péče. Tato zkumavka odebraná na konci procedury je odůvodněna hypotézou o uvolnění mutovaných buněk souvisejících s embolizací.

Pro výzkum tedy bude k dispozici 1 zkumavka o objemu 2 ml (arteriální vzorek v blízkosti nidu, odebraný v rámci standardní péče, ale konzervovaný pro výzkum) a 2 zkumavky o objemu 10 ml (periferní krev odebraná z pečovatelského katetru). na vzorky odebrané v rámci standardní péče při embolizačním výkonu.

Primární cíl Studovat diagnostický výkon 1) tekutých biopsií na tepně blízko nidu a 2) tekutých biopsií na periferních žilách pro identifikaci somatických genetických mutací v bAVM ve srovnání s diagnózou zlatého standardu na chirurgickém vzorku.

Sekundární cíle

• Vyhodnoťte prevalenci genetických mutací identifikovaných na chirurgických vzorcích.
• Vyhodnoťte prevalenci genetických mutací identifikovaných tekutými biopsiemi na tepně poblíž nidu.
• Vyhodnoťte prevalenci genetických mutací identifikovaných tekutými biopsiemi na periferních žilách.
• Vyhodnoťte obecné charakteristiky pacientů (věk, pohlaví, způsob prezentace) pro každou identifikovanou mutaci.
• Vyhodnoťte zobrazovací charakteristiky bAVM pro každou identifikovanou mutaci. Počet zúčastněných center Monocentrická studie
• Náborové středisko: Intervenční neuroradiologická jednotka, nemocnice Pitié-Salpêtrière“