Flytende biopsier for påvisning av somatiske mutasjoner i bAVM-er (BioMAV)

"Beskrivelse av domenekunnskap Personlig medisin har revolusjonert pasientbehandling, spesielt innen onkologi. Hjernearteriovenøse misdannelser (bAVMs) er unormale kar lokalisert på hjernens overflate eller i det cerebrale parenkymet, som unormalt forbinder arterielle og venøse nettverk uten mellomleddet av kapillærleiet. Den primære risikoen for disse misdannelsene er ruptur, som fører til intrakraniell blødning, som kan forårsake alvorlige følgetilstander eller til og med død. bAVM (unntatt de med klart identifisert genetisk opprinnelse [< 5 %), slik som mutasjoner assosiert med Rendu-Osler sykdom) har lenge vært ansett som ikke-genetisk opprinnelse.

Imidlertid har somatiske genetiske mutasjoner som aktiverer RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signalveien nylig blitt identifisert i kirurgiske prøver av bAVMer [1]. Videre er målrettet hemming av denne veien effektiv til å behandle disse misdannelsene i dyremodeller [2] og virker effektiv i ekstrakranielle arteriovenøse misdannelser, spesielt overfladiske [3].

Neste generasjons sekvensering av sirkulerende DNA på flytende biopsier er en lovende ny tilnærming, som muliggjør en ikke-invasiv studie av mutasjoner i arteriovenøse misdannelser [4].

Behandlingen av en bAVM tar sikte på å utslette misdannelsen for å forhindre eller redusere blødningsrisiko. Flere terapeutiske modaliteter kan brukes: mikrokirurgi, endovaskulær embolisering og radiokirurgi. Disse behandlingene kan kombineres, med mikrokirurgi ofte innledet av pre-kirurgisk embolisering for å redusere blødningsrisikoen ved inngrepet. Imidlertid er disse behandlingene invasive og ikke uten risiko [5].

Identifikasjon av mutasjoner gjennom flytende biopsier vil muliggjøre utvikling av ikke-invasive målrettede terapier mot disse bAVMene [6].

Beskrivelse av populasjonen som skal studeres og begrunnelse for deres valg Populasjonen består av pasienter i alderen 18 år eller eldre med bAVM, for hvem behandling ved mikrokirurgi med preoperativ embolisering ved Pitié-Salpêtrière sykehus ble besluttet i et tverrfaglig konsultasjonsmøte.

Valget av denne spesielle populasjonen (pasienter behandlet med embolisering etterfulgt av kirurgi) er begrunnet med behovet for å oppnå gullstandarddiagnosen på en kirurgisk prøve for de primære evalueringskriteriene for studien.

Noen pasienter, hvis første beslutning i den tverrfaglige konsultasjonen var behandling med mikrokirurgi med preoperativ embolisering, vil gjennomgå fullstendig embolisering. Disse pasientene skal ikke opereres, og den opprinnelig planlagte operasjonen vil bli kansellert i etterkant. Disse pasientene vil kun bli inkludert i analysen av visse sekundære utfallskriterier. Dette utgjør omtrent halvparten av pasientene.

Totalt vil det være 25 pasienter for de primære evalueringskriteriene og omtrent dobbelt så mange for de sekundære evalueringskriteriene.

Beskrivelse av forskningselementer Forskningen fokuserer på å identifisere somatiske genetiske mutasjoner som aktiverer RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signalveien i hjernearteriovenøse misdannelser. Disse mutasjonene er allerede identifisert i kirurgiske prøver. Denne forskningen tar sikte på å evaluere den diagnostiske ytelsen til flytende biopsier (søk etter genetiske mutasjoner på blodprøver, dvs. sirkulerende DNA-søk), med gullstandarden som søket etter de samme mutasjonene på kirurgiske prøver.

Disse flytende biopsiene vil bli utført under emboliseringsprosedyren ved arteriell prøvetaking nær misdannelsen og på perifert venøst ​​blod (ingen tilleggsprosedyre sammenlignet med vanlig behandling). En blodprøve tatt fra arterien rett ved siden av nidus (2 ml) vil bruke det aspirerte blodet til å sjekke mikrokateterets åpenhet, i henhold til standard prosedyrer (normalt ikke konservert prøve), og to andre blodprøver vil bli tatt fra en perifer vene [en ved begynnelsen av emboliseringsprosedyren (10 mL) og en ved slutten av emboliseringsprosedyren (10 mL)] via venekateteret som brukes av anestesiteamet som en del av standardbehandlingen. Dette røret tatt på slutten av prosedyren er begrunnet med hypotesen om frigjøring av muterte celler knyttet til embolisering.

For forskningen vil det derfor være 1 rør på 2 mL (arteriell prøve nær nidus, samlet inn som en del av standardbehandling, men konservert for forskning) og 2 rør på 10 mL (prøvet perifert blod fra pleiekateteret), i tillegg til prøvene tatt som en del av standardbehandling under emboliseringsprosedyren.

Primært mål Å studere den diagnostiske ytelsen til 1) flytende biopsier på arterien nær nidus og 2) flytende biopsier på perifere vener for å identifisere somatiske genetiske mutasjoner i bAVM sammenlignet med gullstandarddiagnosen på en kirurgisk prøve.

Sekundære mål

• Evaluer forekomsten av genetiske mutasjoner identifisert på kirurgiske prøver.
• Evaluer forekomsten av genetiske mutasjoner identifisert av flytende biopsier på arterien nær nidus.
• Evaluer forekomsten av genetiske mutasjoner identifisert av flytende biopsier på perifere vener.
• Vurder de generelle egenskapene til pasienter (alder, kjønn, presentasjonsmåte) for hver identifisert mutasjon.
• Evaluer bildekarakteristika til bAVM-er for hver identifisert mutasjon. Antall deltakende sentre Monosentrisk studie
• Rekrutteringssenter: Interventional Neuroradiology Unit, Pitié-Salpêtrière Hospital"