Жидкая биопсия для выявления соматических мутаций при бАВМ (BioMAV)

«Описание предметной области знаний Персонализированная медицина произвела революцию в уходе за пациентами, особенно в онкологии. Артериовенозные мальформации головного мозга (БАВМ) представляют собой аномальные сосуды, расположенные на поверхности мозга или в паренхиме головного мозга, аномально соединяющие артериальную и венозную сети без участия капиллярного русла. Основным риском этих пороков развития является разрыв, приводящий к внутричерепному кровотечению, которое может вызвать тяжелые последствия или даже смерть. бАВМ (за исключением тех, которые имеют четко идентифицированное генетическое происхождение [< 5%], таких как мутации, связанные с болезнью Рендю-Ослера) долгое время считались негенетическими по происхождению.

Однако недавно в хирургических образцах бАВМ были идентифицированы соматические генетические мутации, активирующие сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) [1]. Более того, целенаправленное ингибирование этого пути эффективно при лечении этих пороков развития на животных моделях [2] и, по-видимому, эффективно при экстракраниальных артериовенозных мальформациях, особенно поверхностных [3].

Секвенирование циркулирующей ДНК нового поколения в жидких биоптатах является многообещающим новым подходом, позволяющим неинвазивно изучать мутации при артериовенозных мальформациях [4].

Лечение бАВМ направлено на устранение порока развития для предотвращения или снижения риска геморрагий. Могут быть использованы несколько терапевтических методов: микрохирургия, эндоваскулярная эмболизация и радиохирургия. Эти методы лечения можно комбинировать, при этом микрохирургии часто предшествует предоперационная эмболизация, чтобы снизить геморрагический риск вмешательства. Однако эти методы лечения являются инвазивными и не без риска [5].

Идентификация мутаций с помощью жидкой биопсии позволит разработать неинвазивную таргетную терапию против этих бАВМ [6].

Описание исследуемой популяции и обоснование их выбора. Популяция состоит из пациентов в возрасте 18 лет и старше с бАВМ, для которых решение о микрохирургическом лечении с предоперационной эмболизацией в больнице Питье-Сальпетриер было принято на междисциплинарном консультативном совещании.

Выбор именно этой популяции (пациенты, получавшие эмболизацию с последующим хирургическим вмешательством) оправдан необходимостью получения золотого стандарта диагноза на хирургическом препарате для первичных критериев оценки исследования.

Некоторым пациентам, чьим первоначальным решением на мультидисциплинарной консультации было микрохирургическое лечение с предоперационной эмболизацией, проводят полную эмболизацию. Этим пациентам не будет проведена операция, а первоначально запланированная операция впоследствии будет отменена. Эти пациенты будут включены в анализ только определенных вторичных критериев результата. Это составляет около половины больных.

Всего по первичным критериям оценки будет 25 пациентов и примерно в два раза больше по вторичным критериям оценки.

Описание элементов исследования. Целью исследования является выявление соматических генетических мутаций, активирующих сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) при артериовенозных мальформациях головного мозга. Эти мутации уже были идентифицированы в хирургических образцах. Это исследование направлено на оценку диагностической эффективности жидкой биопсии (поиск генетических мутаций в образцах крови, т.е. поиск циркулирующей ДНК), при этом золотым стандартом является поиск тех же мутаций на хирургических образцах.

Эти жидкие биопсии будут выполняться во время процедуры эмболизации путем отбора проб артериальной крови вблизи порока развития и периферической венозной крови (без дополнительной процедуры по сравнению с обычным уходом). Образец крови, взятый из артерии, непосредственно прилегающей к очагу поражения (2 мл), будет использовать аспирированную кровь для проверки проходимости микрокатетера в соответствии со стандартными процедурами ухода (обычно неконсервированные образцы), а два других образца крови будут взяты из периферической артерии. вену [один в начале процедуры эмболизации (10 мл) и один в конце процедуры эмболизации (10 мл)] через венозный катетер, используемый анестезиологической бригадой в рамках стандартного ухода. Эта пробирка, взятая в конце процедуры, подтверждается гипотезой о высвобождении мутировавших клеток, связанных с эмболизацией.

Таким образом, для исследования понадобится 1 пробирка по 2 мл (артериальный образец вблизи очага поражения, взятый в рамках стандартной помощи, но консервированный для исследования) и 2 пробирки по 10 мл (забор периферической крови из вспомогательного катетера), дополнительно к образцам, взятым в рамках стандартной медицинской помощи во время процедуры эмболизации.

Основная цель Изучить диагностическую эффективность 1) жидкой биопсии артерии вблизи очага и 2) жидкой биопсии периферических вен для выявления соматических генетических мутаций при бАВМ по сравнению с диагностикой золотого стандарта на хирургическом образце.

Вторичные цели

• Оценить распространенность генетических мутаций, выявленных на хирургических образцах.
• Оценить распространенность генетических мутаций, выявленных с помощью жидкой биопсии артерии вблизи очага.
• Оценить распространенность генетических мутаций, выявленных с помощью жидкой биопсии периферических вен.
• Оцените общие характеристики пациентов (возраст, пол, форма проявления) для каждой выявленной мутации.
• Оценить характеристики визуализации бАВМ для каждой выявленной мутации. Количество участвующих центров Моноцентрическое исследование
• Рекрутинговый центр: Отделение интервенционной нейрорадиологии, больница Питье-Сальпетриер».