Vloeibare biopsieën voor de detectie van somatische mutaties in bAVM's (BioMAV)

"Beschrijving van domeinkennis Gepersonaliseerde geneeskunde heeft een revolutie teweeggebracht in de patiëntenzorg, vooral in de oncologie. Arterioveneuze misvormingen van de hersenen (bAVM's) zijn abnormale vaten die zich op het hersenoppervlak of in het hersenparenchym bevinden en die op abnormale wijze de arteriële en veneuze netwerken verbinden zonder tussenkomst van het capillaire bed. Het voornaamste risico van deze misvormingen is scheuren, wat kan leiden tot intracraniale bloedingen, wat ernstige gevolgen of zelfs de dood kan veroorzaken. bAVM's (met uitzondering van die met een duidelijk geïdentificeerde genetische oorsprong [<5%], zoals mutaties geassocieerd met de ziekte van Rendu-Osler) worden lange tijd als niet-genetische oorsprong beschouwd.

Recentelijk zijn echter somatische genetische mutaties geïdentificeerd die de RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signaalroute activeren in chirurgische specimens van bAVMs [1]. Bovendien is gerichte remming van deze route effectief bij de behandeling van deze misvormingen in diermodellen [2] en lijkt effectief bij extracraniale arterioveneuze malformaties, vooral oppervlakkige malformaties [3].

De volgende generatie sequencing van circulerend DNA op vloeibare biopsieën is een veelbelovende nieuwe aanpak, die een niet-invasieve studie van mutaties in arterioveneuze misvormingen mogelijk maakt [4].

De behandeling van een bAVM heeft tot doel de misvorming uit te wissen om het risico op bloedingen te voorkomen of te verminderen. Er kunnen verschillende therapeutische modaliteiten worden gebruikt: microchirurgie, endovasculaire embolisatie en radiochirurgie. Deze behandelingen kunnen worden gecombineerd, waarbij microchirurgie vaak wordt voorafgegaan door pre-operatieve embolisatie om het hemorragische risico van de interventie te verminderen. Deze behandelingen zijn echter invasief en niet zonder risico [5].

De identificatie van mutaties door middel van vloeibare biopsieën zou de ontwikkeling van niet-invasieve gerichte therapieën tegen deze bAVM's mogelijk maken [6].

Beschrijving van de te onderzoeken populatie en motivering van hun keuze De populatie bestaat uit patiënten van 18 jaar of ouder met een bAVM, voor wie in een multidisciplinair overleg tot behandeling door microchirurgie met preoperatieve embolisatie in het Pitié-Salpêtrière Ziekenhuis werd besloten.

De keuze voor deze specifieke populatie (patiënten behandeld met embolisatie gevolgd door een operatie) wordt gerechtvaardigd door de noodzaak om de gouden standaarddiagnose te verkrijgen op een chirurgisch monster voor de primaire evaluatiecriteria van het onderzoek.

Sommige patiënten, van wie de initiële beslissing in het multidisciplinaire consult een behandeling door middel van microchirurgie met preoperatieve embolisatie was, zullen een volledige embolisatie ondergaan. Deze patiënten zullen geen operatie ondergaan en de aanvankelijk geplande operatie zal vervolgens worden geannuleerd. Deze patiënten zullen alleen worden opgenomen in de analyse van bepaalde secundaire uitkomstcriteria. Dit betreft ongeveer de helft van de patiënten.

In totaal zullen er 25 patiënten zijn voor de primaire evaluatiecriteria en ongeveer twee keer zoveel voor de secundaire evaluatiecriteria.

Beschrijving van onderzoekselementen Het onderzoek richt zich op het identificeren van somatische genetische mutaties die de RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signaalroute activeren bij arterioveneuze misvormingen in de hersenen. Deze mutaties zijn al geïdentificeerd in chirurgische monsters. Dit onderzoek heeft tot doel de diagnostische prestaties van vloeibare biopsieën (zoeken naar genetische mutaties op bloedmonsters, d.w.z. circulerend DNA-onderzoek) te evalueren, waarbij de gouden standaard het zoeken naar dezelfde mutaties op chirurgische monsters is.

Deze vloeibare biopsieën worden tijdens de embolisatieprocedure uitgevoerd door arteriële monsterafname nabij de malformatie en op perifeer veneus bloed (geen aanvullende procedure vergeleken met de gebruikelijke zorg). Bij een bloedmonster uit de slagader direct grenzend aan de nidus (2 ml) wordt het opgezogen bloed gebruikt om de doorgankelijkheid van de microkatheter te controleren, volgens standaardzorgprocedures (normaal gesproken geen geconserveerd monster), en er worden twee andere bloedmonsters genomen uit een randapparaat. ader [één aan het begin van de embolisatieprocedure (10 ml) en één aan het einde van de embolisatieprocedure (10 ml)] via de veneuze katheter die door het anesthesieteam wordt gebruikt als onderdeel van de standaardzorg. Dit buisje dat aan het einde van de procedure wordt genomen, wordt gerechtvaardigd door de hypothese van het vrijkomen van gemuteerde cellen die verband houden met embolisatie.

Voor het onderzoek zijn er dus 1 buisje van 2 ml (arterieel monster nabij de nidus, verzameld als onderdeel van de standaardzorg maar bewaard voor onderzoek) en 2 buisjes van 10 ml (perifeer bloed afgenomen uit de zorgkatheter), daarnaast op de monsters die worden genomen als onderdeel van de standaardzorg tijdens de embolisatieprocedure.

Primaire doelstelling Het bestuderen van de diagnostische prestaties van 1) vloeibare biopsieën op de slagader nabij de nidus en 2) vloeibare biopsieën op perifere aderen voor het identificeren van somatische genetische mutaties in bAVM's, vergeleken met de gouden standaarddiagnose op een chirurgisch monster.

Secundaire doelstellingen

• Evalueer de prevalentie van genetische mutaties die zijn geïdentificeerd op chirurgische monsters.
• Evalueer de prevalentie van genetische mutaties geïdentificeerd door vloeibare biopsieën op de slagader nabij de nidus.
• Evalueer de prevalentie van genetische mutaties geïdentificeerd door vloeibare biopsieën op perifere aderen.
• Evalueer de algemene kenmerken van patiënten (leeftijd, geslacht, wijze van presentatie) voor elke geïdentificeerde mutatie.
• Evalueer beeldvormingskenmerken van bAVM's voor elke geïdentificeerde mutatie. Aantal deelnemende centra Monocentrisch onderzoek
• Rekruteringscentrum: Eenheid Interventionele Neuroradiologie, Ziekenhuis Pitié-Salpêtrière