Biopsje płynne do wykrywania mutacji somatycznych w bAVM (BioMAV)

„Opis wiedzy dziedzinowej Medycyna spersonalizowana zrewolucjonizowała opiekę nad pacjentem, szczególnie w onkologii. Malformacje tętniczo-żylne mózgu (bAVM) to nieprawidłowe naczynia zlokalizowane na powierzchni mózgu lub w miąższu mózgu, nieprawidłowo łączące sieci tętnicze i żylne bez pośrednictwa łożyska włośniczkowego. Podstawowym ryzykiem tych wad rozwojowych jest pęknięcie prowadzące do krwawienia wewnątrzczaszkowego, które może powodować poważne następstwa, a nawet śmierć. bAVM (z wyjątkiem tych o wyraźnie określonym pochodzeniu genetycznym [< 5%], takich jak mutacje związane z chorobą Rendu-Oslera) od dawna uważa się, że mają one podłoże niegenetyczne.

Jednakże ostatnio w materiałach chirurgicznych bAVM zidentyfikowano somatyczne mutacje genetyczne aktywujące szlak sygnałowy RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) [1]. Co więcej, ukierunkowane hamowanie tego szlaku jest skuteczne w leczeniu tych wad rozwojowych na modelach zwierzęcych [2] i wydaje się skuteczne w przypadku zewnątrzczaszkowych wad rozwojowych tętniczo-żylnych, szczególnie powierzchownych [3].

Sekwencjonowanie nowej generacji krążącego DNA na podstawie biopsji płynnych jest obiecującym nowym podejściem, pozwalającym na nieinwazyjne badanie mutacji w malformacjach tętniczo-żylnych [4].

Leczenie bAVM ma na celu zatarcie wady rozwojowej, aby zapobiec lub złagodzić ryzyko krwotoku. Można zastosować kilka metod terapeutycznych: mikrochirurgię, embolizację wewnątrznaczyniową i radiochirurgię. Zabiegi te można łączyć, przy czym mikrochirurgia często jest poprzedzona embolizacją przedoperacyjną, aby zmniejszyć ryzyko krwotoku związanego z interwencją. Zabiegi te są jednak inwazyjne i niosą ze sobą ryzyko [5].

Identyfikacja mutacji za pomocą płynnych biopsji umożliwiłaby opracowanie nieinwazyjnych terapii celowanych przeciwko tym bAVM [6].

Opis populacji objętej badaniem i uzasadnienie ich wyboru Populacja składa się z pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z bAVM, dla których w szpitalu Pitié-Salpêtrière w wyniku wielodyscyplinarnego spotkania konsultacyjnego podjęto decyzję o leczeniu metodą mikrochirurgii z przedoperacyjną embolizacją.

Wybór tej szczególnej populacji (pacjenci poddawani embolizacji, a następnie operacji) uzasadniony jest koniecznością uzyskania złotego standardu diagnostyki na materiale chirurgicznym dla podstawowych kryteriów oceny badania.

Niektórzy pacjenci, których początkową decyzją w wielodyscyplinarnej konsultacji było leczenie mikrochirurgią z przedoperacyjną embolizacją, zostaną poddani całkowitej embolizacji. Pacjenci ci nie zostaną poddani operacji, a pierwotnie planowana operacja zostanie w późniejszym terminie odwołana. Pacjenci ci zostaną uwzględnieni jedynie w analizie niektórych drugorzędowych kryteriów końcowych. Dotyczy to około połowy pacjentów.

W sumie będzie 25 pacjentów spełniających podstawowe kryteria oceny i około dwa razy więcej pacjentów w przypadku wtórnych kryteriów oceny.

Opis elementów badań Badania skupiają się na identyfikacji somatycznych mutacji genetycznych aktywujących szlak sygnałowy RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) w malformacjach tętniczo-żylnych mózgu. Mutacje te zidentyfikowano już w próbkach chirurgicznych. Celem badań jest ocena przydatności diagnostycznej biopsji płynnych (poszukiwanie mutacji genetycznych w próbkach krwi, czyli poszukiwanie krążącego DNA), przy czym złotym standardem jest poszukiwanie tych samych mutacji w próbkach chirurgicznych.

Te płynne biopsje zostaną wykonane podczas zabiegu embolizacji poprzez pobranie próbek krwi tętniczej w pobliżu wady rozwojowej i krwi żylnej obwodowej (bez dodatkowej procedury w porównaniu ze zwykłą opieką). Próbka krwi pobrana z tętnicy bezpośrednio sąsiadującej z nidusem (2 ml) zostanie wykorzystana do sprawdzenia drożności mikrocewnika zgodnie ze standardowymi procedurami (zwykle niekonserwowana próbka), a dwie inne próbki krwi zostaną pobrane z obwodowego żyły [jeden na początku procedury embolizacji (10 ml) i jeden na końcu procedury embolizacji (10 ml)] przez cewnik żylny używany przez zespół anestezjologiczny w ramach standardowej opieki. Rurkę pobraną na koniec zabiegu uzasadnia hipoteza o uwolnieniu zmutowanych komórek w związku z embolizacją.

Zatem do badań zostanie przeznaczona 1 probówka o pojemności 2 mL (próbka tętnicza w pobliżu nidusu, pobrana w ramach standardowej opieki, ale zachowana do celów badawczych) i 2 probówki o pojemności 10 mL (próbka krwi obwodowej pobrana z cewnika pielęgnacyjnego), dodatkowo do próbek pobranych w ramach standardowej opieki podczas zabiegu embolizacji.

Cel główny Badanie skuteczności diagnostycznej 1) płynnych biopsji na tętnicy w pobliżu nidusu i 2) płynnych biopsji na żyłach obwodowych w celu identyfikacji somatycznych mutacji genetycznych w bAVM w porównaniu ze złotym standardem w diagnostyce próbki chirurgicznej.

Cele drugorzędne

• Ocenić częstość występowania mutacji genetycznych zidentyfikowanych w próbkach chirurgicznych.
• Ocenić częstość występowania mutacji genetycznych zidentyfikowanych na podstawie płynnych biopsji tętnicy w pobliżu nidusu.
• Ocenić częstość występowania mutacji genetycznych zidentyfikowanych na podstawie płynnych biopsji żył obwodowych.
• Oceń ogólną charakterystykę pacjentów (wiek, płeć, sposób prezentacji) dla każdej zidentyfikowanej mutacji.
• Oceń charakterystykę obrazowania bAVM dla każdej zidentyfikowanej mutacji. Liczba uczestniczących ośrodków Badanie monocentryczne
• Ośrodek rekrutacyjny: Oddział Neuroradiologii Interwencyjnej, Szpital Pitié-Salpêtrière”