Biópsias líquidas para detecção de mutações somáticas em bAVMs (BioMAV)

"Descrição do Conhecimento do Domínio A medicina personalizada revolucionou o atendimento ao paciente, especialmente na oncologia. Malformações arteriovenosas cerebrais (MAVs) são vasos anormais localizados na superfície do cérebro ou dentro do parênquima cerebral, conectando anormalmente as redes arteriais e venosas sem o intermediário do leito capilar. O principal risco dessas malformações é a ruptura, levando ao sangramento intracraniano, que pode causar sequelas graves ou até a morte. bMAVs (excluindo aquelas de origem genética claramente identificada [<5%], como mutações associadas à doença de Rendu-Osler) há muito são consideradas de origem não genética.

No entanto, mutações genéticas somáticas que ativam a via de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) foram recentemente identificadas em amostras cirúrgicas de bAVMs [1]. Além disso, a inibição direcionada desta via é eficaz no tratamento destas malformações em modelos animais [2] e parece eficaz em malformações arteriovenosas extracranianas, particularmente as superficiais [3].

O sequenciamento de próxima geração de DNA circulante em biópsias líquidas é uma nova abordagem promissora, permitindo um estudo não invasivo de mutações em malformações arteriovenosas [4].

O tratamento de uma MAVb visa obliterar a malformação para prevenir ou mitigar o risco hemorrágico. Diversas modalidades terapêuticas podem ser utilizadas: microcirurgia, embolização endovascular e radiocirurgia. Esses tratamentos podem ser combinados, sendo a microcirurgia frequentemente precedida de embolização pré-cirúrgica para reduzir o risco hemorrágico da intervenção. No entanto, esses tratamentos são invasivos e apresentam riscos [5].

A identificação de mutações através de biópsias líquidas permitiria o desenvolvimento de terapias direcionadas não invasivas contra essas bAVMs [6].

Descrição da população a ser estudada e justificativa para sua escolha A população é composta por pacientes com 18 anos ou mais com MAVb, para os quais o tratamento por microcirurgia com embolização pré-operatória no Hospital Pitié-Salpêtrière foi decidido em reunião de consulta multidisciplinar.

A escolha desta população específica (pacientes tratados com embolização seguida de cirurgia) justifica-se pela necessidade de obtenção do diagnóstico padrão-ouro em peça cirúrgica para os critérios primários de avaliação do estudo.

Alguns pacientes, cuja decisão inicial na consulta multidisciplinar foi o tratamento por microcirurgia com embolização pré-operatória, serão submetidos à embolização completa. Esses pacientes não serão operados e a cirurgia inicialmente planejada será cancelada posteriormente. Esses pacientes serão incluídos apenas na análise de determinados critérios de resultados secundários. Isso representa cerca de metade dos pacientes.

No total, serão 25 pacientes para os critérios de avaliação primária e cerca de duas vezes mais para os critérios de avaliação secundária.

Descrição dos Elementos de Pesquisa A pesquisa se concentra na identificação de mutações genéticas somáticas que ativam a via de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) em malformações arteriovenosas cerebrais. Essas mutações já foram identificadas em peças cirúrgicas. Esta pesquisa tem como objetivo avaliar o desempenho diagnóstico de biópsias líquidas (busca de mutações genéticas em amostras de sangue, ou seja, pesquisa de DNA circulante), sendo o padrão ouro a busca das mesmas mutações em peças cirúrgicas.

Essas biópsias líquidas serão realizadas durante o procedimento de embolização por amostragem arterial próxima à malformação e no sangue venoso periférico (nenhum procedimento adicional em comparação aos cuidados habituais). Uma amostra de sangue retirada da artéria imediatamente adjacente ao nidus (2 mL) utilizará o sangue aspirado para verificar a permeabilidade do microcateter, de acordo com procedimentos de cuidado padrão (amostra normalmente não conservada), e duas outras amostras de sangue serão coletadas de um periférico. veia [uma no início do procedimento de embolização (10 mL) e outra no final do procedimento de embolização (10 mL)] através do cateter venoso usado pela equipe de anestesia como parte do tratamento padrão. Esse tubo retirado ao final do procedimento se justifica pela hipótese de liberação de células mutadas ligadas à embolização.

Assim, para a pesquisa, serão 1 tubo de 2 mL (amostra arterial próxima ao nidus, coletada como parte do cuidado padrão, mas conservada para pesquisa) e 2 tubos de 10 mL (amostra de sangue periférico coletado do cateter de cuidado), além às amostras colhidas como parte dos cuidados padrão durante o procedimento de embolização.

Objetivo primário Estudar o desempenho diagnóstico de 1) biópsias líquidas na artéria próxima ao nidus e 2) biópsias líquidas em veias periféricas para identificar mutações genéticas somáticas em MAVs em comparação com o diagnóstico padrão ouro em uma peça cirúrgica.

Objetivos Secundários

• Avaliar a prevalência de mutações genéticas identificadas em peças cirúrgicas.
• Avaliar a prevalência de mutações genéticas identificadas por biópsias líquidas na artéria próxima ao nidus.
• Avaliar a prevalência de mutações genéticas identificadas por biópsias líquidas em veias periféricas.
• Avaliar as características gerais dos pacientes (idade, sexo, modo de apresentação) para cada mutação identificada.
• Avalie as características de imagem de bAVMs para cada mutação identificada. Número de Centros Participantes Estudo Monocêntrico
• Centro de recrutamento: Unidade de Neurorradiologia Intervencionista, Hospital Pitié-Salpêtrière"