Biopsias líquidas para la detección de mutaciones somáticas en bAVM (BioMAV)

"Descripción del Conocimiento del Dominio La medicina personalizada ha revolucionado la atención al paciente, especialmente en oncología. Las malformaciones arteriovenosas cerebrales (bMAV) son vasos anormales ubicados en la superficie del cerebro o dentro del parénquima cerebral, que conectan de manera anormal las redes arterial y venosa sin el intermediario del lecho capilar. El principal riesgo de estas malformaciones es la rotura, lo que provoca hemorragia intracraneal, que puede provocar secuelas graves o incluso la muerte. Las MAVb (excluidas las de origen genético claramente identificado [< 5%], como las mutaciones asociadas con la enfermedad de Rendu-Osler) se han considerado durante mucho tiempo de origen no genético.

Sin embargo, recientemente se han identificado mutaciones genéticas somáticas que activan la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) en muestras quirúrgicas de bAVM [1]. Además, la inhibición dirigida de esta vía es eficaz en el tratamiento de estas malformaciones en modelos animales [2] y parece eficaz en malformaciones arteriovenosas extracraneales, particularmente las superficiales [3].

La secuenciación de próxima generación del ADN circulante en biopsias líquidas es un nuevo enfoque prometedor que permite un estudio no invasivo de mutaciones en malformaciones arteriovenosas [4].

El tratamiento de una MAVb tiene como objetivo eliminar la malformación para prevenir o mitigar el riesgo hemorrágico. Se pueden utilizar varias modalidades terapéuticas: microcirugía, embolización endovascular y radiocirugía. Estos tratamientos se pueden combinar, siendo la microcirugía precedida a menudo por una embolización prequirúrgica para reducir el riesgo hemorrágico de la intervención. Sin embargo, estos tratamientos son invasivos y no están exentos de riesgos [5].

La identificación de mutaciones mediante biopsias líquidas permitiría el desarrollo de terapias dirigidas no invasivas contra estas MAV [6].

Descripción de la población a estudiar y justificación de su elección La población está formada por pacientes de 18 años o más con MAVb, para quienes se decidió tratamiento mediante microcirugía con embolización preoperatoria en el Hospital Pitié-Salpêtrière en reunión de consulta multidisciplinaria.

La elección de esta población particular (pacientes tratados con embolización seguida de cirugía) se justifica por la necesidad de obtener el diagnóstico estándar de oro en una muestra quirúrgica como criterio de evaluación principal del estudio.

Algunos pacientes, cuya decisión inicial en la consulta multidisciplinar fue el tratamiento mediante microcirugía con embolización preoperatoria, serán sometidos a una embolización completa. Estos pacientes no serán operados y la cirugía inicialmente planificada será cancelada posteriormente. Estos pacientes solo se incluirán en el análisis de ciertos criterios de resultados secundarios. Esto representa aproximadamente la mitad de los pacientes.

En total, habrá 25 pacientes para los criterios de evaluación primarios y aproximadamente el doble para los criterios de evaluación secundarios.

Descripción de elementos de investigación La investigación se centra en identificar mutaciones genéticas somáticas que activan la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) en malformaciones arteriovenosas cerebrales. Estas mutaciones ya han sido identificadas en muestras quirúrgicas. Esta investigación tiene como objetivo evaluar el rendimiento diagnóstico de las biopsias líquidas (búsqueda de mutaciones genéticas en muestras de sangre, es decir, búsqueda de ADN circulante), siendo el estándar de oro la búsqueda de las mismas mutaciones en muestras quirúrgicas.

Estas biopsias líquidas se realizarán durante el procedimiento de embolización mediante muestreo arterial cerca de la malformación y en sangre venosa periférica (sin procedimiento adicional en comparación con la atención habitual). Se tomará una muestra de sangre de la arteria inmediatamente adyacente al nido (2 ml) para comprobar la permeabilidad del microcatéter, de acuerdo con los procedimientos de atención estándar (normalmente no se conserva la muestra), y se tomarán otras dos muestras de sangre de una arteria periférica. vena [una al inicio del procedimiento de embolización (10 ml) y otra al final del procedimiento de embolización (10 ml)] a través del catéter venoso utilizado por el equipo de anestesia como parte de la atención estándar. Este tubo extraído al final del procedimiento se justifica por la hipótesis de la liberación de células mutadas ligadas a la embolización.

Así, para la investigación, se dispondrá de 1 tubo de 2 mL (muestra arterial cercana al nido, recolectada como parte de la atención estándar pero conservada para la investigación) y 2 tubos de 10 mL (sangre periférica extraída del catéter de atención), además a las muestras tomadas como parte de la atención estándar durante el procedimiento de embolización.

Objetivo principal Estudiar el rendimiento diagnóstico de 1) biopsias líquidas en la arteria cerca del nido y 2) biopsias líquidas en venas periféricas para identificar mutaciones genéticas somáticas en MAV en comparación con el diagnóstico estándar de oro en una muestra quirúrgica.

Objetivos secundarios

• Evaluar la prevalencia de mutaciones genéticas identificadas en muestras quirúrgicas.
• Evaluar la prevalencia de mutaciones genéticas identificadas mediante biopsias líquidas en la arteria cerca del nido.
• Evaluar la prevalencia de mutaciones genéticas identificadas mediante biopsias líquidas en venas periféricas.
• Evaluar las características generales de los pacientes (edad, sexo, modo de presentación) para cada mutación identificada.
• Evaluar las características de imagen de las bAVM para cada mutación identificada. Número de Centros Participantes Estudio monocéntrico
• Centro de contratación: Unidad de Neurorradiología Intervencionista, Hospital Pitié-Salpêtrière"