Flüssigbiopsien zum Nachweis somatischer Mutationen in bAVMs (BioMAV)

„Beschreibung des Fachwissens Die personalisierte Medizin hat die Patientenversorgung, insbesondere in der Onkologie, revolutioniert. Arteriovenöse Missbildungen des Gehirns (bAVMs) sind abnormale Gefäße, die sich auf der Gehirnoberfläche oder im Gehirnparenchym befinden und die arteriellen und venösen Netzwerke ohne Zwischenschaltung des Kapillarbetts abnormal verbinden. Das Hauptrisiko dieser Fehlbildungen ist ein Bruch, der zu intrakraniellen Blutungen führt, die schwerwiegende Folgen haben oder sogar zum Tod führen können. bAVMs (mit Ausnahme derjenigen mit eindeutig identifiziertem genetischem Ursprung [< 5 %], wie z. B. Mutationen im Zusammenhang mit der Rendu-Osler-Krankheit) gelten seit langem als nicht genetischen Ursprungs.

Allerdings wurden kürzlich in chirurgischen Proben von bAVMs somatische genetische Mutationen identifiziert, die den RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)-Signalweg aktivieren [1]. Darüber hinaus ist die gezielte Hemmung dieses Signalwegs bei der Behandlung dieser Fehlbildungen in Tiermodellen wirksam [2] und scheint bei extrakraniellen arteriovenösen Fehlbildungen, insbesondere bei oberflächlichen, wirksam zu sein [3].

Die Sequenzierung zirkulierender DNA auf Flüssigbiopsien der nächsten Generation ist ein vielversprechender neuer Ansatz, der eine nicht-invasive Untersuchung von Mutationen bei arteriovenösen Missbildungen ermöglicht [4].

Die Behandlung einer bAVM zielt darauf ab, die Fehlbildung auszulöschen, um das Blutungsrisiko zu verhindern oder zu mindern. Es können verschiedene Therapiemodalitäten eingesetzt werden: Mikrochirurgie, endovaskuläre Embolisation und Radiochirurgie. Diese Behandlungen können kombiniert werden, wobei der Mikrochirurgie häufig eine präoperative Embolisation vorausgeht, um das Blutungsrisiko des Eingriffs zu verringern. Allerdings sind diese Behandlungen invasiv und nicht ohne Risiko [5].

Die Identifizierung von Mutationen durch Flüssigbiopsien würde die Entwicklung nicht-invasiver gezielter Therapien gegen diese bAVMs ermöglichen [6].

Beschreibung der zu untersuchenden Population und Begründung ihrer Wahl Die Population besteht aus Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit einer bAVM, für die in einem multidisziplinären Beratungsgespräch über eine mikrochirurgische Behandlung mit präoperativer Embolisation im Pitié-Salpêtrière-Krankenhaus entschieden wurde.

Die Wahl dieser speziellen Population (Patienten, die mit einer Embolisation und anschließender Operation behandelt wurden) wird durch die Notwendigkeit gerechtfertigt, die Goldstandarddiagnose anhand einer chirurgischen Probe für die primären Bewertungskriterien der Studie zu erhalten.

Einige Patienten, deren ursprüngliche Entscheidung in der multidisziplinären Konsultation eine mikrochirurgische Behandlung mit präoperativer Embolisation war, werden sich einer vollständigen Embolisation unterziehen. Diese Patienten werden nicht operiert und die ursprünglich geplante Operation wird später abgesagt. Diese Patienten werden nur in die Analyse bestimmter sekundärer Ergebniskriterien einbezogen. Dies macht etwa die Hälfte der Patienten aus.

Insgesamt wird es 25 Patienten für die primären Bewertungskriterien geben und etwa doppelt so viele für die sekundären Bewertungskriterien.

Beschreibung der Forschungselemente Die Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung somatischer genetischer Mutationen, die den RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)-Signalweg bei arteriovenösen Fehlbildungen des Gehirns aktivieren. Diese Mutationen wurden bereits in chirurgischen Proben identifiziert. Diese Forschung zielt darauf ab, die diagnostische Leistung von Flüssigbiopsien (Suche nach genetischen Mutationen in Blutproben, d. h. Suche nach zirkulierender DNA) zu bewerten, wobei der Goldstandard die Suche nach denselben Mutationen in chirurgischen Proben ist.

Diese Flüssigbiopsien werden während des Embolisationsverfahrens durch arterielle Probenentnahme in der Nähe der Fehlbildung und aus peripherem venösem Blut durchgeführt (kein zusätzlicher Eingriff im Vergleich zur üblichen Pflege). Eine Blutprobe aus der Arterie direkt neben dem Nidus (2 ml) dient zur Überprüfung der Durchgängigkeit des Mikrokatheters gemäß den Standardpflegeverfahren (normalerweise keine konservierte Probe), und zwei weitere Blutproben werden aus einem Peripheriegerät entnommen Vene [eine zu Beginn des Embolisationsverfahrens (10 ml) und eine am Ende des Embolisationsverfahrens (10 ml)] über den Venenkatheter, den das Anästhesieteam im Rahmen der Standardversorgung verwendet. Diese am Ende des Eingriffs entnommene Sonde wird durch die Hypothese gerechtfertigt, dass mutierte Zellen im Zusammenhang mit der Embolisierung freigesetzt werden.

Für die Forschung stehen daher zusätzlich 1 Röhrchen mit 2 ml (arterielle Probe in der Nähe des Nidus, die im Rahmen der Standardversorgung entnommen, aber für Forschungszwecke aufbewahrt wird) und 2 Röhrchen mit 10 ml (periphere Blutprobe aus dem Pflegekatheter) zur Verfügung zu den Proben, die im Rahmen der Standardversorgung während des Embolisationsverfahrens entnommen werden.

Hauptziel Untersuchung der diagnostischen Leistung von 1) Flüssigkeitsbiopsien an der Arterie in der Nähe des Nidus und 2) Flüssigkeitsbiopsien an peripheren Venen zur Identifizierung somatischer genetischer Mutationen in bAVMs im Vergleich zur Goldstandarddiagnose an einer chirurgischen Probe.

Sekundäre Ziele

• Bewerten Sie die Prävalenz genetischer Mutationen, die in chirurgischen Proben identifiziert wurden.
• Bewerten Sie die Prävalenz genetischer Mutationen, die durch Flüssigbiopsien an der Arterie in der Nähe des Nidus identifiziert wurden.
• Bewerten Sie die Prävalenz genetischer Mutationen, die durch Flüssigbiopsien an peripheren Venen identifiziert wurden.
• Bewerten Sie die allgemeinen Merkmale der Patienten (Alter, Geschlecht, Präsentationsart) für jede identifizierte Mutation.
• Bewerten Sie die Bildgebungseigenschaften von bAVMs für jede identifizierte Mutation. Anzahl der teilnehmenden Zentren Monozentrische Studie
• Rekrutierungszentrum: Abteilung für Interventionelle Neuroradiologie, Krankenhaus Pitié-Salpêtrière