Injekce anti-CDH17 CAR-T buněk u pacientů s CDH17-pozitivními pokročilými zhoubnými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. 18 až 70 let (včetně mezní hodnoty), pohlaví není omezeno.
2. Solidní nádory, u kterých je histologická diagnóza malignity rezistentní na standardní terapii nebo relabující po standardní terapii, včetně, aniž by byl výčet omezující, kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, karcinomu slinivky, karcinomu žlučových cest.
3. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1.
4. CDH17 by měla být pozitivní potvrzena imunohistochemií/imunocytochemií (IHC/ICC) ve vzorcích nádorové tkáně.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Funkce orgánu musí splňovat požadavky protokolu
8. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test a výsledky musí být negativní. Ženy ve fertilním věku nebo mužští účastníci, jejichž sexuální partnerka má potenciál otěhotnět, musí být ochotni používat účinné metody antikoncepce od období screeningu až po dobu alespoň 1 roku po infuzi.
9. Účastníci musí být schopni porozumět protokolu a být ochotni zapsat se do studie, podepsat informovaný souhlas a být schopni dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti podstoupili systémovou léčbu cytotoxickými chemikáliemi, monoklonálními protilátkami nebo imunoterapii během 4 týdnů nebo 5 poločasů (což je kratší) před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti dostávali systémové glukokortikoidy (prednison v dávce ≥10 mg denně nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 2 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti podstoupili systémovou protinádorovou léčbu biologickou látkou nebo jiným schváleným cíleným malomolekulárním inhibitorem během 1 týdne nebo pěti poločasů (což je kratší) před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti obdrželi čínskou bylinnou medicínu nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovou indikací do 1 týdne před podepsáním informovaného souhlasu.
2. Těhotné nebo kojící ženy.
3. Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg). Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a kvantifikace HBV DNA v periferní krvi je vyšší než spodní hranice detekce. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a kvantifikace HCV DNA v periferní krvi je vyšší než spodní hranice detekce. Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivními na protilátky proti syfilis.
4. Toxicita způsobená předchozí terapií (operace, chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie atd.) se podle CTCAE nezlepšila na stupeň 1, s výjimkou vypadávání vlasů a poruch periferních senzorických nervů.
5. Podstoupili jakoukoli alogenní transplantaci tkání/orgánů (včetně transplantace kostní dřeně, transplantace kmenových buněk, transplantace jater, transplantace ledvin), kromě transplantace, která nevyžaduje imunosupresivní léčbu (jako je: transplantace rohovky, transplantace vlasů).
6. Pacienti dostávali anti-CDH17 CAR-T buněčnou terapii.
7. Pacienti, kteří mají v anamnéze velký chirurgický zákrok a nezhojené těžké trauma během 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu; nebo plánují velkou operaci do 12 týdnů od buněčné terapie.
8. Přítomnost známých metastáz centrálního nervového systému, ale budou povoleni následující pacienti: a) asymptomatické metastázy v mozku; b) Klinicky stabilní (žádná radiologická progrese během 4 týdnů před aferézou a návrat jakýchkoli neurologických příznaků na výchozí hodnoty) a bez potřeby kortikosteroidů nebo jiné léčby mozkových metastáz po dobu ≥ 4 týdnů.

9. Pacienti s klinicky významným systémovým onemocněním (jako je: závažná aktivní infekce nebo závažná dysfunkce srdce, plic, jater, nervového systému nebo jiných orgánů), které zkoušející vyhodnotil, by narušilo schopnost pacientů tolerovat léčbu použitou v této studii nebo by významně zvýšit riziko komplikací.

   • Nekontrolovaná těžká aktivní infekce (sepse, bakteriémie, virémie atd.);
   • Plicní onemocnění vyžadující systémovou hormonální terapii;
   • Městnavé srdeční selhání s funkční třídou New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Klinicky významná těžká aortální stenóza a symptomatická mitrální stenóza;
   • Elektrokardiogram QTc > 450 ms nebo QTc > 480 ms u pacientů s blokádou raménka;
   • nekontrolovaná klinicky významná arytmie během 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu;
   • Akutní koronární syndrom (jako je: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu) během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu;
   • Léky nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg) nebo plicní hypertenze;
   • Cévní mozková příhoda se vyskytla během 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), mozkového infarktu, mozkového krvácení, subarachnoidálního krvácení;
   • Anamnéza aktivního, chronického nebo rekurentního (do 1 roku před podepsáním informovaného souhlasu) závažného autoimunitního onemocnění nebo imunitně zprostředkovaného onemocnění vyžadujícího steroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého střeva onemocnění, Hashimotova tyreoiditida, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza. Výjimky: hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií, kožní onemocnění (jako: vitiligo, lupénka), která nevyžadují systémovou léčbu, celiakie, která byla pod kontrolou;
   • Jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience (SCID);
   • Zkoušejícím hodnocena možnost krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů.
10. Historie těžké systémové hypersenzitivní reakce na léky/složky [fludarabin, cyklofosfamid, dimethylsulfoxid (DMSO), nízkomolekulární dextran, lidský sérový albumin (HSA) atd.] použité v této studii.
11. Pacienti dostali atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.
12. Pacienti absolvovali další klinické studie do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.
13. Anamnéza jiného zhoubného nádoru během předchozích pěti let, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, karcinomu in situ močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu.
14. Anamnéza neuropsychiatrických onemocnění diagnostikovaných podle kritérií MKN-11 nebo hodnocených zkoušejícím, včetně, ale bez omezení na uvedené, epilepsie, schizofrenie, demence, drogové a alkoholové závislosti.
15. Z jakýchkoli jiných důvodů se pacienti domnívají, že nejsou vhodní pro účast v této studii výzkumnými pracovníky.