Iniezione di cellule CAR-T anti-CDH17 in pazienti con tumori solidi maligni avanzati CDH17-positivi

Criterio di inclusione:

1. Da 18 a 70 anni (incluso il valore limite), il sesso non è limitato.
2. Tumori solidi con diagnosi istologica di tumore maligno refrattario o recidivante dopo la terapia standard, incluso ma non limitato a cancro del colon-retto, cancro gastrico, cancro del pancreas, cancro delle vie biliari.
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
4. CDH17 deve essere confermato positivo mediante immunoistochimica/immunocitochimica (IHC/ICC) nei campioni di tessuto tumorale.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. La funzione dell'organo deve soddisfare i requisiti del protocollo
8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e i risultati devono essere negativi. I partecipanti di sesso femminile in età fertile o i partecipanti di sesso maschile il cui partner sessuale è potenzialmente fertile devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal periodo di screening ad almeno 1 anno dopo l'infusione.
9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere il protocollo ed essere disposti a iscriversi allo studio, firmare il consenso informato ed essere in grado di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti hanno ricevuto terapia sistemica con sostanze chimiche citotossiche, anticorpi monoclonali o immunoterapia entro 4 settimane o 5 emivite (che è più breve) prima di firmare il consenso informato; I pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone alla dose di ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica con un agente biologico o un altro inibitore mirato approvato di piccole molecole entro 1 settimana o cinque emivite (che è più breve) prima di firmare il consenso informato; I pazienti hanno ricevuto un medicinale erboristico cinese o una medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale entro 1 settimana prima della firma del consenso informato.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo. Pazienti positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HBcAb) e la quantificazione del DNA dell'HBV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento. Pazienti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e la quantificazione del DNA dell'HCV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento. Pazienti con anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi o positivi agli anticorpi della sifilide.
4. Le tossicità causate dalla terapia precedente (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) non sono tornate al grado 1 secondo CTCAE, ad eccezione della caduta dei capelli e dei disturbi dei nervi sensoriali periferici.
5. Hanno ricevuto qualsiasi trapianto allogenico di tessuto/organo (incluso trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali, trapianto di fegato, trapianto di rene), ad eccezione del trapianto che non richiede terapia immunosoppressiva (come: trapianto di cornea, trapianto di capelli).
6. I pazienti hanno ricevuto terapia con cellule CAR-T anti-CDH17.
7. Pazienti con anamnesi di interventi chirurgici importanti e traumi gravi non guariti entro 4 settimane prima della firma del consenso informato; o pianificare un intervento chirurgico importante entro 12 settimane dalla terapia cellulare.
8. Presenza di metastasi note del sistema nervoso centrale, ma saranno ammessi i seguenti pazienti: a) metastasi cerebrali asintomatiche; b) Clinicamente stabile (nessuna progressione radiografica entro 4 settimane prima dell'aferesi e ritorno di eventuali sintomi neurologici al basale) e senza necessità di corticosteroidi o altri trattamenti per metastasi cerebrali per ≥ 4 settimane.

9. Pazienti con malattia sistemica clinicamente significativa (come: grave infezione attiva o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, del sistema nervoso o di altri organi) che, valutata dallo sperimentatore, comprometterebbe la capacità dei pazienti di tollerare i trattamenti utilizzati in questo studio o significativamente aumentare il rischio di complicanze.

   • Infezione attiva grave non controllata (sepsi, batteriemia, viremia, ecc.);
   • Malattia polmonare che richiede terapia ormonale sistemica;
   • Insufficienza cardiaca congestizia con classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Stenosi aortica grave clinicamente significativa e stenosi mitralica sintomatica;
   • Elettrocardiogramma QTc > 450 msec o QTc > 480 msec in pazienti con blocco di branca;
   • Aritmia clinicamente significativa non controllata entro 6 mesi prima della firma del consenso informato;
   • Sindrome coronarica acuta (come: angina instabile, infarto miocardico) nei 6 mesi precedenti la firma del consenso informato;
   • Ipertensione non controllata dai farmaci (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg) o ipertensione polmonare;
   • Accidente cerebrovascolare verificatosi entro 6 mesi prima della firma del consenso informato, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), infarto cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea;
   • Una storia di grave malattia autoimmune attiva, cronica o ricorrente (entro 1 anno prima della firma del consenso informato) o di malattia immunomediata che richiede steroidi o altra terapia immunosoppressiva, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, infiammazione intestinale malattia, tiroidite di Hashimoto, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla. Eccezioni: ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle (come: vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico, celiachia che è stata controllata;
   • Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria o secondaria, come l'immunodeficienza combinata grave (SCID);
   • Possibilità di sanguinamento da varici esofagee o gastriche valutata dallo sperimentatore.
10. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità sistemica ai farmaci/ingredienti [fludarabina, ciclofosfamide, dimetilsolfossido (DMSO), destrano a basso peso molecolare, albumina sierica umana (HSA), ecc.] utilizzati in questo studio.
11. I pazienti hanno ricevuto il vaccino attenuato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
12. I pazienti hanno ricevuto altri studi clinici entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
13. Storia di un altro tumore maligno nei cinque anni precedenti, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, del carcinoma in situ della vescica, dello stomaco, del colon, della cervice/displasia, del melanoma o della mammella.
14. Storia di malattie neuropsichiatriche diagnosticate secondo i criteri dell'ICD-11 o valutate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a epilessia, schizofrenia, demenza, dipendenza da droghe e alcol.
15. Per qualsiasi altro motivo, i pazienti sono ritenuti non idonei a partecipare a questo studio da parte dei ricercatori.