Injeção de células CAR-T anti-CDH17 em pacientes com tumores sólidos malignos avançados positivos para CDH17

Critério de inclusão:

1. 18 a 70 anos (incluindo valor limite), o género não é limitado.
2. Tumores sólidos com diagnóstico histológico de malignidade refratário ou recidivante após terapia padrão, incluindo, mas não limitado a, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer do trato biliar.
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
4. O CDH17 deve ser positivo confirmado por imunohistoquímica/imunocitoquímica (IHC/ICC) em amostras de tecido tumoral.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
7. A função do órgão deve atender aos requisitos do protocolo
8. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser submetidas a um teste de gravidez e os resultados devem ser negativos. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar ou participantes do sexo masculino cujo parceiro sexual tem potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes desde o período de triagem até pelo menos 1 ano após a infusão.
9. Os participantes devem ser capazes de compreender o protocolo e estar dispostos a inscrever-se no estudo, assinar o consentimento informado e ser capazes de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes receberam terapia sistêmica com produtos químicos citotóxicos, anticorpos monoclonais ou imunoterapia dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (que é mais curta) antes de assinarem o consentimento informado; Os pacientes receberam glicocorticóides sistêmicos (prednisona em dose ≥10 mg por dia ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora nas 2 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado; Os pacientes receberam terapia antitumoral sistêmica com um agente biológico ou outro inibidor de moléculas pequenas direcionado aprovado dentro de 1 semana ou cinco meias-vidas (que é mais curta) antes de assinar o consentimento informado; Os pacientes receberam fitoterápicos chineses ou medicamentos patenteados chineses com indicação antitumoral dentro de 1 semana antes da assinatura do consentimento informado.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo. Pacientes com anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo e a quantificação de DNA do HBV no sangue periférico é superior ao limite inferior de detecção. Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e quantificação de DNA do HCV no sangue periférico superior ao limite inferior de detecção. Pacientes com anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos ou anticorpos para sífilis positivos.
4. As toxicidades causadas pela terapia anterior (cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, etc.) não recuperaram para o grau 1 de acordo com o CTCAE, exceto para perda de cabelo e distúrbios dos nervos sensoriais periféricos.
5. Receberam qualquer transplante alogênico de tecido/órgão (incluindo transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, transplante de fígado, transplante de rim), exceto o transplante que não requer terapia imunossupressora (como: transplante de córnea, transplante de cabelo).
6. Os pacientes receberam terapia com células CAR-T anti-CDH17.
7. Pacientes com histórico de cirurgia de grande porte e trauma grave não recuperado nas 4 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado; ou planeja fazer uma grande cirurgia dentro de 12 semanas após a terapia celular.
8. Presença de metástases conhecidas no sistema nervoso central, mas serão permitidos os seguintes pacientes: a) Metástases cerebrais assintomáticas; b) Clinicamente estável (sem progressão radiográfica nas 4 semanas anteriores à aférese e retorno de quaisquer sintomas neurológicos aos valores basais) e sem necessidade de corticosteróides ou outro tratamento para metástases cerebrais durante ≥ 4 semanas.

9. Pacientes com doença sistêmica clinicamente significativa (como: infecção ativa grave ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática, do sistema nervoso ou de outro órgão significativa) que avaliada pelo investigador prejudicaria a capacidade dos pacientes de tolerar os tratamentos utilizados neste estudo ou significativamente aumentar o risco de complicações.

   • Infecção ativa grave não controlada (sepse, bacteremia, viremia, etc.);
   • Doença pulmonar que requer terapia hormonal sistêmica;
   • Insuficiência cardíaca congestiva com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Estenose aórtica grave clinicamente significativa e estenose mitral sintomática;
   • Eletrocardiograma QTc > 450 mseg ou QTc > 480 mseg em pacientes com bloqueio de ramo;
   • Arritmia clinicamente significativa não controlada nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado;
   • Síndrome coronariana aguda (como: angina instável, infarto do miocárdio) nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado;
   • Hipertensão não controlada por medicamentos (pressão sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg) ou hipertensão pulmonar;
   • O acidente cerebrovascular ocorreu nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóidea;
   • História de doença autoimune grave ativa, crônica ou recorrente (dentro de 1 ano antes da assinatura do consentimento informado) ou doença imunomediada que requer esteróides ou outra terapia imunossupressora, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, inflamação intestinal doença, tireoidite de Hashimoto, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla. Exceções: hipotireoidismo que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal, doenças de pele (como: vitiligo, psoríase) que não necessitam de tratamento sistêmico, doença celíaca que foi controlada;
   • Qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária, como imunodeficiência combinada grave (SCID);
   • Possibilidade de sangramento por varizes esofágicas ou gástricas avaliada pelo investigador.
10. História de reação de hipersensibilidade sistêmica grave aos medicamentos/ingredientes [fludarabina, ciclofosfamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dextrano de baixo peso molecular, albumina sérica humana (HSA), etc.] utilizados neste estudo.
11. Os pacientes receberam vacina atenuada 4 semanas antes de assinar o consentimento informado.
12. Os pacientes receberam outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado.
13. História de outro tumor maligno nos últimos cinco anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ de bexiga, estômago, cólon, colo do útero/displasia, melanoma ou mama.
14. História de doenças neuropsiquiátricas diagnosticadas pelos critérios da CID-11 ou avaliadas pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a, epilepsia, esquizofrenia, demência, dependência de drogas e álcool.
15. Por quaisquer outras razões, os pacientes são considerados não adequados para participação neste estudo pelos investigadores.