Инъекция анти-CDH17 CAR-T-клеток пациентам с CDH17-положительными распространенными злокачественными солидными опухолями

Критерии включения:

1. От 18 до 70 лет (включая пороговое значение), пол не ограничен.
2. Солидные опухоли, которые по гистологическому диагнозу являются злокачественными, рефрактерными к стандартной терапии или рецидивирующими после стандартной терапии, включая, помимо прочего, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчных путей.
3. По крайней мере, одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1.
4. CDH17 должен быть положительным, подтвержденным иммуногистохимией/иммуноцитохимией (IHC/ICC) в образцах опухолевой ткани.
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Функция органа должна соответствовать требованиям протокола.
8. Участницы детородного возраста должны пройти тест на беременность, и результаты должны быть отрицательными. Участницы женского пола с детородным потенциалом или участники мужского пола, чей сексуальный партнер обладает детородным потенциалом, должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции от периода скрининга до как минимум 1 года после инфузии.
9. Участники должны быть в состоянии понять протокол и быть готовыми принять участие в исследовании, подписать информированное согласие и быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. Пациенты получали системную терапию цитотоксическими химическими веществами, моноклональными антителами или иммунотерапию в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (что короче) до подписания информированного согласия; Пациенты получали системные глюкокортикоиды (преднизолон в дозе ≥10 мг в день или эквивалент) или другую иммуносупрессивную терапию в течение 2 недель до подписания информированного согласия; Пациенты получали системную противоопухолевую терапию биологическим агентом или другим одобренным таргетным низкомолекулярным ингибитором в течение 1 недели или пяти периодов полураспада (что короче) до подписания информированного согласия; Пациенты получали китайские фитопрепараты или китайские патентованные лекарства с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до подписания информированного согласия.
2. Беременные или кормящие женщины.
3. Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg). Пациенты с положительным результатом на ядро ​​антител к вирусу гепатита В (HBcAb) и количественное определение ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела обнаружения. Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС), у которых количественное определение ДНК ВГС в периферической крови превышает нижний предел обнаружения. Пациенты с положительными антителами к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительными антителами к сифилису.
4. Токсичность, вызванная предшествующей терапией (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия и т. д.), не восстановилась до 1 степени по шкале CTCAE, за исключением выпадения волос и нарушений периферических чувствительных нервов.
5. Получили любую аллогенную трансплантацию тканей/органов (включая трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, трансплантацию печени, трансплантацию почки), за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессивной терапии (например: трансплантация роговицы, трансплантация волос).
6. Пациенты получали анти-CDH17 CAR-T-клеточную терапию.
7. Пациенты, перенесшие в анамнезе обширное хирургическое вмешательство и неизлечившуюся тяжелую травму в течение 4 недель до подписания информированного согласия; или запланируйте серьезную операцию в течение 12 недель после клеточной терапии.
8. Наличие известных метастазов в центральную нервную систему, но допускаются следующие пациенты: а) бессимптомные метастазы в головной мозг; б) Клинически стабильный (отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение 4 недель до афереза ​​и возвращение каких-либо неврологических симптомов к исходному уровню), отсутствие необходимости в кортикостероидах или другом лечении метастазов в головной мозг в течение ≥ 4 недель.

9. Пациенты с клинически значимым системным заболеванием (таким как тяжелая активная инфекция или значительная дисфункция сердечной, легочной, печеночной, нервной системы или других органов), которое оценивается исследователем, может ухудшить способность пациентов переносить лечение, используемое в этом исследовании, или значительно повышают риск осложнений.

   • Неконтролируемая тяжелая активная инфекция (сепсис, бактериемия, виремия и др.);
   • Заболевания легких, требующие системной гормональной терапии;
   • Застойная сердечная недостаточность функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 1;
   • Клинически значимый тяжелый аортальный стеноз и симптоматический митральный стеноз;
   • Электрокардиограмма QTc > 450 мс или QTc > 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса;
   • Неконтролируемая клинически значимая аритмия в течение 6 мес до подписания информированного согласия;
   • Острый коронарный синдром (например: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия;
   • Неконтролируемая лекарственными средствами гипертензия (систолическое давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) или легочная гипертензия;
   • Нарушение мозгового кровообращения произошло в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние;
   • Наличие в анамнезе активного, хронического или рецидивирующего (в течение 1 года до подписания информированного согласия) тяжелого аутоиммунного заболевания или иммуноопосредованного заболевания, требующего применения стероидов или другой иммуносупрессивной терапии, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные процессы кишечника. болезнь, тиреоидит Хашимото, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз. Исключения: гипотиреоз, который можно контролировать только с помощью заместительной гормональной терапии, кожные заболевания (такие как: витилиго, псориаз), не требующие системного лечения, контролируемая целиакия;
   • Любая форма первичного или вторичного иммунодефицита, например тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД);
   • Возможность кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка оценивается исследователем.
10. История тяжелой системной реакции гиперчувствительности на препараты/ингредиенты (флударабин, циклофосфамид, диметилсульфоксид (ДМСО), низкомолекулярный декстран, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) и т. д.), использованные в этом исследовании.
11. Пациенты получили аттенуированную вакцину в течение 4 недель до подписания информированного согласия.
12. Пациенты прошли другие клинические исследования в течение 4 недель до подписания информированного согласия.
13. Наличие в анамнезе другой злокачественной опухоли в течение предыдущих пяти лет, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы.
14. В анамнезе нервно-психические заболевания, диагностированные по критериям МКБ-11 или оцененные исследователем, включая, помимо прочего, эпилепсию, шизофрению, деменцию, наркотическую и алкогольную зависимость.
15. По любым другим причинам пациенты считаются исследователями неподходящими для участия в этом исследовании.