Wstrzyknięcie komórek CAR-T anty-CDH17 u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi CDH17-dodatnimi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 70 lat (w tym wartość graniczna), płeć nie jest ograniczona.
2. Guzy lite, u których histologicznie rozpoznano nowotwór złośliwy oporny na leczenie standardowe lub z nawrotem po standardowym leczeniu, w tym między innymi rak jelita grubego, rak żołądka, rak trzustki, rak dróg żółciowych.
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1.
4. Wynik CDH17 powinien być dodatni potwierdzony metodą immunohistochemii/immunocytochemii (IHC/ICC) w próbkach tkanki nowotworowej.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
7. Funkcja narządu musi spełniać wymagania protokołu
8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przejść test ciążowy, którego wynik musi być negatywny. Uczestniczki w wieku rozrodczym lub uczestnicy płci męskiej, których partner seksualny jest w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji od okresu badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po infuzji.
9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć protokół i wyrazić chęć włączenia się do badania, podpisać świadomą zgodę oraz być w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymali leczenie ogólnoustrojowe cytotoksycznymi substancjami chemicznymi, przeciwciałami monoklonalnymi lub immunoterapią w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (który jest krótszy) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (prednizon w dawce ≥10 mg na dobę lub równoważną) lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lekiem biologicznym lub innym zatwierdzonym ukierunkowanym inhibitorem drobnocząsteczkowym w ciągu 1 tygodnia lub pięciu okresów półtrwania (który jest krótszy) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali chiński lek ziołowy lub chiński lek patentowy ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 1 tygodnia przed podpisaniem świadomej zgody.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) dodatnie, a oznaczenie ilościowe DNA HBV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci, u których występują przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), a oznaczenie ilościowe DNA HCV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub kiły.
4. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia celowana, immunoterapia itp.) nie powróciła do stopnia 1 według CTCAE, z wyjątkiem wypadania włosów i zaburzeń nerwów czuciowych.
5. Czy przeszedłeś jakikolwiek allogeniczny przeszczep tkanki/narządu (w tym przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, przeszczep wątroby, przeszczep nerki), z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają leczenia immunosupresyjnego (takich jak: przeszczep rogówki, przeszczep włosów).
6. Pacjenci otrzymali terapię komórkami CAR-T anty-CDH17.
7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację i nie wyleczyli ciężkiego urazu w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; lub planujesz poważną operację w ciągu 12 tygodni terapii komórkowej.
8. Obecność znanych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, ale dopuszczeni zostaną następujący pacjenci: a) Bezobjawowe przerzuty do mózgu; b) Stabilny klinicznie (brak progresji radiologicznej w ciągu 4 tygodni przed aferezą i powrót jakichkolwiek objawów neurologicznych do stanu wyjściowego) i bez konieczności stosowania kortykosteroidów lub innego leczenia przerzutów do mózgu przez ≥ 4 tygodnie.

9. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą ogólnoustrojową (taką jak: ciężka, aktywna infekcja lub znaczna dysfunkcja serca, płuc, wątroby, układu nerwowego lub innych narządów), która według oceny badacza pogarszałaby zdolność pacjentów do tolerowania leczenia zastosowanego w tym badaniu lub znacząco zwiększyć ryzyko powikłań.

   • Niekontrolowana ciężka aktywna infekcja (posocznica, bakteriemia, wiremia itp.);
   • Choroba płuc wymagająca ogólnoustrojowej terapii hormonalnej;
   • Zastoinowa niewydolność serca z klasą czynnościową > 1 według New York Heart Association (NYHA);
   • Klinicznie istotne ciężkie zwężenie aorty i objawowe zwężenie zastawki mitralnej;
   • Elektrokardiogram QTc > 450 ms lub QTc > 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa;
   • Niekontrolowana, istotna klinicznie arytmia w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
   • Ostry zespół wieńcowy (taki jak: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
   • Nadciśnienie niekontrolowane lekami (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg) lub nadciśnienie płucne;
   • Udar naczyniowo-mózgowy wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody, w tym przemijający napad niedokrwienny (TIA), zawał mózgu, krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy;
   • Aktywna, przewlekła lub nawracająca (w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody) w wywiadzie ciężka choroba autoimmunologiczna lub choroba o podłożu immunologicznym wymagająca sterydów lub innej terapii immunosupresyjnej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit choroba Hashimoto, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane. Wyjątki: niedoczynność tarczycy, którą można opanować jedynie hormonalną terapią zastępczą, choroby skóry (takie jak: bielactwo nabyte, łuszczyca) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, celiakia, która została opanowana;
   • Jakakolwiek postać pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności, taka jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID);
   • Możliwość krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka oceniana przez badacza.
10. Historia ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na leki/składniki [fludarabinę, cyklofosfamid, sulfotlenek dimetylu (DMSO), niskocząsteczkowy dekstran, albuminę surowicy ludzkiej (HSA) itp.] użyte w tym badaniu.
11. Pacjenci otrzymali atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
12. Pacjenci wzięli udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
13. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi.
14. Historia chorób neuropsychiatrycznych zdiagnozowanych według kryteriów ICD-11 lub ocenionych przez badacza, w tym między innymi epilepsja, schizofrenia, demencja, uzależnienia od narkotyków i alkoholu.
15. Z jakichkolwiek innych powodów badacze uważają, że pacjenci nie nadają się do udziału w tym badaniu.