Prevence mrtvice v Nigérii 2 Trial (SPRING-2)

Mrtvice u srpkovité anémie (SCA), zejména u dětí žijících v Africe, jsou spojeny s významnou nemocností a zvýšeným rizikem předčasné smrti. V USA primární prevence cévní mozkové příhody u dětí s SCA zahrnuje screening na zvýšenou rychlost transkraniálního dopplerovského ultrazvuku (TCD) ve spojení s pravidelnou terapií krevní transfuzí u osob se zvýšenými rychlostmi. Pravidelná krevní transfuzní terapie však není pro děti s SCA v Nigérii životaschopnou možností z několika důvodů, včetně 1) nedostatečného zásobování krví (stálý systém výměny dárců; 2) dostupnosti a nákladů na měsíční krevní transfuze pro preventivní léčbu na rozdíl od pohotovosti terapie; 3) nebezpečné dodávky krve s vysokou pravděpodobností krví přenosných infekcí a aloimunizace; a 4) děti, které dostávají pravidelnou krevní transfuzi, budou nakonec vyžadovat každodenní chelátování železa, což je v zemích s nízkými příjmy nedostupná záležitost.

Navrhujeme multicentrickou otevřenou, jednoramennou hybridní studii typu I k posouzení účinnosti léčby hydroxyureou pro primární prevenci cévní mozkové příhody u dětí se srpkovitou anémií (SCA) žijících v Nigérii. Náš tým právě dokončil dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii fáze III s paralelními skupinami (SPRING), kde jsme porovnávali nízkodávkovou a středně dávkovanou hydroxyureu pro primární prevenci cévní mozkové příhody u dětí s SCA a abnormálními transkraniálními dopplerovskými (TCD) rychlostmi (> 200 cm/s). Děti s abnormálními rychlostmi TCD mají vysoké riziko mrtvice přibližně 10,7 příhody na 100 osoboroků (observační rameno ve studii STOP). Ve skupině s nízkou (n=109) a středně dávkou (n=111) hydroxymočovinou byla incidence mrtvice 1,2 a 1,9 na 100 osoboroků, v tomto pořadí, p=0,77 (kombinovaná frekvence 1,5 na 100 osoboroků ). Navzdory stejné účinnosti prevence cévní mozkové příhody v obou léčebných skupinách byla středně těžká ve srovnání s nízkou dávkou hydroxymočoviny účinnější v prevenci závažné akutní bolesti a hospitalizací ze všech příčin. Naše zjištění podpořila doporučení Americké hematologické společnosti založená na důkazech pro léčbu hydroxymočovinou pro primární prevenci mrtvice v prostředí s nízkými příjmy. Hypotéza, která má být testována ve studii SPRING-2, je v multicentrické jednoramenné hybridní studii typu I, u dětí s abnormálními rychlostmi TCD léčených hydroxymočovinou nebude četnost výskytu mrtvice nižší než výsledky studie SPRING, s horní okraj non-inferiority 4 mrtvice na 100 osoboroků. Metoda bodového odhadu byla použita k určení hranice neinferiority na základě úsudku nigerijského pediatra o tom, jaká maximální frekvence mrtvice by byla klinicky významná pro prokázání účinnosti a ospravedlnění léčby pro skupinu s vysokým rizikem mrtvice. Test non-inferiority s celkovou velikostí vzorku 220 účastníků dosáhne 91% síly na hladině významnosti 0,050 pro detekci non-inferiority, když je očekávaný podíl mozkových příhod 0,035, minimální doba sledování 2,5 roku a ztráta na sledování ve výši 10 % ročně. Účastníci budou sledováni v rámci standardní péče, včetně návštěv kliniky každé 3 měsíce a kompletního krevního obrazu každých 6 měsíců. Provedeme následující cíle: 1) Stanovit výskyt první mozkové příhody u dětí s abnormálními rychlostmi TCD léčených hydroxymočovinou po dobu 2,5 roku v hybridní studii typu 1; 2) Vyhodnotit realizaci a udržitelnost intervence v rozšířeném rámci RE-AIM; 3) Vyhodnoťte nákladovou efektivitu podávání hydroxyurey s nízkou ve srovnání s vyšší dávkou pro primární prevenci cévní mozkové příhody u dětí s abnormálními rychlostmi TCD. Budování kapacit pro tři nigerijské vícenásobné hlavní zkoušející, statistiky a sestry se zaměří na tři oblasti: 1) rozvoj nigerijského centra pro koordinaci dat a požadované dovednosti pro podporu klinického hodnocení; 2) vytvoření regionálního kurzu TCD pro sestry, zlepšení přesunu úkolů a dosahu a 3) provedení nákladově efektivní analýzy pro hybridní studii typu I srovnávající nízkou a střední dávku hydroxymočoviny.