Ensayo de prevención de accidentes cerebrovasculares en Nigeria 2 (SPRING-2)

Los accidentes cerebrovasculares en la anemia falciforme (SCA), particularmente en niños que viven en África, se asocian con una morbilidad significativa y un mayor riesgo de muerte prematura. En los EE. UU., la prevención primaria del accidente cerebrovascular en niños con PCS implica la detección de una velocidad elevada de la ecografía Doppler transcraneal (TCD) junto con una terapia de transfusión de sangre regular para personas con velocidades elevadas. Sin embargo, la terapia de transfusión de sangre regular no es una opción viable para los niños con PCS en Nigeria por varias razones, entre ellas 1) suministro inadecuado de sangre (aún sistema de intercambio de donantes; 2) disponibilidad y costo de las transfusiones de sangre mensuales para terapia preventiva en lugar de terapia de emergencia. terapia; 3) suministros de sangre inseguros con una alta probabilidad de infecciones transmitidas por la sangre y aloinmunización; y 4) los niños que reciben transfusiones de sangre con regularidad necesitarán en última instancia quelación diaria del hierro, una tarea inasequible en los países de bajos ingresos.

Proponemos un ensayo híbrido multicéntrico, abierto, de un solo brazo tipo I para evaluar la eficacia de la terapia con hidroxiurea para la prevención primaria del accidente cerebrovascular en niños con anemia de células falciformes (SCA) que viven en Nigeria. Nuestro equipo acaba de completar un ensayo controlado aleatorio de fase III (SPRING), doble ciego, de grupos paralelos, en el que comparamos dosis bajas con dosis moderadas de hidroxiurea para la prevención primaria del accidente cerebrovascular en niños con PCS y velocidades anormales del Doppler transcraneal (TCD) (> 200 cm/s). Los niños con velocidades anormales de TCD tienen un alto riesgo de accidente cerebrovascular de aproximadamente 10,7 eventos por 100 personas-año (grupo de observación en el ensayo STOP). En los grupos de dosis baja (n=109) y moderada (n=111) de hidroxiurea, las tasas de incidencia de accidentes cerebrovasculares fueron de 1,2 y 1,9 por 100 personas-año, respectivamente, p=0,77 (tasa de incidencia combinada de 1,5 por 100 personas-año). ). A pesar de la misma eficacia para la prevención del accidente cerebrovascular en ambos grupos de tratamiento, la hidroxiurea moderada, en comparación con la dosis baja, fue más efectiva para prevenir el dolor agudo severo y las hospitalizaciones por todas las causas. Nuestros hallazgos respaldaron las pautas basadas en evidencia de la Sociedad Estadounidense de Hematología para la terapia con hidroxiurea para la prevención primaria del accidente cerebrovascular en entornos de bajos ingresos. La hipótesis que se probará en el estudio SPRING-2 es en un ensayo híbrido multicéntrico de un solo brazo tipo I, para niños con velocidades anormales de TCD tratados con hidroxiurea, la tasa de incidencia de accidentes cerebrovasculares no será inferior a los resultados del ensayo SPRING, con una margen superior de no inferioridad de 4 accidentes cerebrovasculares por 100 personas-año. Se utilizó el método de estimación puntual para determinar el margen de no inferioridad basándose en el juicio del pediatra nigeriano sobre qué tasa máxima de accidente cerebrovascular sería clínicamente significativa para demostrar la eficacia y justificar el tratamiento para el grupo de accidente cerebrovascular de alto riesgo. Una prueba de no inferioridad con un tamaño de muestra total de 220 participantes alcanzará un poder del 91 % con un nivel de significancia de 0,050 para detectar la no inferioridad cuando la proporción esperada de accidentes cerebrovasculares es de 0,035, un período de seguimiento mínimo de 2,5 años y una pérdida de seguimiento del 10% anual. Los participantes serán seguidos según la atención estándar, incluidas visitas a la clínica cada 3 meses y recuentos sanguíneos completos cada 6 meses. Llevaremos a cabo los siguientes objetivos: 1) Determinar la incidencia del primer accidente cerebrovascular en niños con velocidades anormales de TCD tratados con hidroxiurea durante 2,5 años en el ensayo híbrido tipo 1; 2) Evaluar la implementación y sostenibilidad de la intervención dentro del marco ampliado RE-AIM; 3) Evaluar la rentabilidad de una dosis baja en comparación con una dosis más alta de hidroxiurea para la prevención primaria del accidente cerebrovascular en niños con velocidades anormales de TCD. El desarrollo de capacidades para los tres investigadores principales múltiples de Nigeria, los estadísticos y las enfermeras se centrará en tres áreas: 1) desarrollar un centro de coordinación de datos de Nigeria y las habilidades necesarias para respaldar un ensayo clínico; 2) desarrollar un curso regional de TCD para enfermeras, mejorar la distribución y el alcance de tareas, y 3) realizar un análisis rentable para el ensayo híbrido tipo I que compara dosis bajas y moderadas de hidroxiurea.