Slagforebygging i Nigeria 2-forsøk (SPRING-2)

Slag ved sigdcelleanemi (SCA), spesielt hos barn som bor i Afrika, er assosiert med betydelig sykelighet og økt risiko for tidlig død. I USA innebærer primær slagforebygging hos barn med SCA screening for forhøyet transkraniell doppler ultralyd (TCD) hastighet kombinert med vanlig blodtransfusjonsbehandling for personer med forhøyet hastighet. Vanlig blodoverføringsbehandling er imidlertid ikke et levedyktig alternativ for barn med SCA i Nigeria av flere grunner, inkludert 1) utilstrekkelig tilførsel av blod (fortsatt donorutvekslingssystem; 2) tilgjengelighet og kostnad for månedlige blodoverføringer for forebyggende terapi i motsetning til nødstilfelle terapi; 3) usikre blodforsyninger med høy sannsynlighet for blodbårne infeksjoner og alloimmunisering; og 4) barn som mottar regelmessig blodoverføring vil til slutt kreve daglig jernkelering, et uoverkommelig foretak i lavinntektsland.

Vi foreslår en multisenter åpen, enkeltarm type I hybridstudie for å vurdere effektiviteten av Hydroxyurea-terapi for primær slagforebygging hos barn med sigdcelleanemi (SCA) som bor i Nigeria. Teamet vårt har nettopp fullført en dobbeltblind, parallell-gruppe fase III randomisert kontrollert studie (SPRING), hvor vi sammenlignet lavdose til moderat dose hydroksyurea for primær slagforebygging hos barn med SCA og unormale transkranielle Doppler (TCD) hastigheter (> 200 cm/sek.). Barn med unormale TCD-hastigheter har en høy slagrisiko på ca. 10,7 hendelser per 100 personår (observasjonsarm i STOP-studien). I gruppene med lav (n=109) og moderat dose (n=111) hydroksyurea var forekomsten av hjerneslag henholdsvis 1,2 og 1,9 per 100 personår, p=0,77 (kombinert insidensrate 1,5 per 100 personår) ). Til tross for lik effekt for slagforebygging i begge behandlingsgruppene, var moderat - sammenlignet med lavdose hydroksyurea mer effektivt for å forhindre alvorlige akutte smerter og sykehusinnleggelser av alle årsaker. Funnene våre støttet American Society of Hematologys evidensbaserte retningslinjer for hydroksyureaterapi for primær slagforebygging i lavinntektsmiljøer. Hypotesen som skal testes i SPRING-2-studien er i en multisenter-enarms type I-hybridstudie, for barn med unormale TCD-hastigheter behandlet med hydroksyurea, vil slaginsidensraten være ikke dårligere enn SPRING-studieresultatene, med en øvre mindreverdighetsmargin på 4 slag per 100-årsverk. Punktestimatmetoden ble brukt til å bestemme ikke-mindreverdighetsmarginen basert på den nigerianske barnelegens vurdering av hvilken maksimal slagfrekvens som ville være klinisk meningsfull for å demonstrere effektiviteten og rettferdiggjøre behandling for høyrisikoslaggruppen. En non-inferioritetstest med en samlet utvalgsstørrelse på 220 deltakere vil oppnå 91 % kraft ved et signifikansnivå på 0,050 for å oppdage non-inferioritet når forventet andel av slag er 0,035, en minimum oppfølgingstid på 2,5 år og et tap på oppfølging på 10 % per år. Deltakerne vil bli fulgt etter standard behandling, inkludert klinikkbesøk hver 3. måned og fullstendig blodcelletall hver 6. måned. Vi vil gjennomføre følgende mål: 1) Bestemme forekomsten av det første hjerneslaget hos barn med unormale TCD-hastigheter behandlet med hydroksyurea i 2,5 år i type 1-hybridstudien; 2) Evaluere implementeringen og bærekraften til intervensjonen innenfor det utvidede RE-AIM-rammeverket; 3) Evaluer kostnadseffektiviteten av lav- sammenlignet med en høyere dose av hydroksyurea for primær slagforebygging hos barn med unormale TCD-hastigheter. Kapasitetsbygging for de tre nigerianske multiple hovedetterforskerne, statistikerne og sykepleierne vil være fokusert på tre områder: 1) å utvikle et nigeriansk datakoordineringssenter og de nødvendige ferdighetene for å støtte en klinisk studie; 2) utvikle et regionalt TCD-kurs for sykepleiere, forbedre oppgaveskift og rekkevidde, og 3) utføre kostnadseffektiv analyse for type I hybridstudien som sammenligner lav- og moderat dose hydroksyurea.