Prevenzione dell'ictus in Nigeria 2 Trial (SPRING-2)

Gli ictus nell’anemia falciforme (SCA), in particolare nei bambini che vivono in Africa, sono associati a una significativa morbilità e a un aumento del rischio di morte prematura. Negli Stati Uniti, la prevenzione primaria dell'ictus nei bambini con SCA prevede lo screening per l'elevata velocità dell'ecografia Doppler transcranico (TCD) abbinato a una terapia trasfusionale regolare per le persone con velocità elevate. Tuttavia, la terapia trasfusionale regolare non è un’opzione praticabile per i bambini affetti da SCA in Nigeria per diversi motivi, tra cui 1) fornitura inadeguata di sangue (ancora sistema di scambio dei donatori; 2) disponibilità e costo delle trasfusioni mensili di sangue per terapia preventiva rispetto a quella di emergenza. terapia; 3) forniture di sangue non sicure con un'alta probabilità di infezioni trasmesse per via ematica e alloimmunizzazione; e 4) i bambini che ricevono trasfusioni di sangue regolari alla fine necessiteranno della chelazione del ferro quotidiana, un'impresa insostenibile nei paesi a basso reddito.

Proponiamo uno studio ibrido di tipo I multicentrico, in aperto e a braccio singolo, per valutare l’efficacia della terapia con idrossiurea per la prevenzione primaria dell’ictus nei bambini affetti da anemia falciforme (SCA) che vivono in Nigeria. Il nostro team ha appena completato uno studio randomizzato e controllato di fase III (SPRING) in doppio cieco e a gruppi paralleli, in cui abbiamo confrontato l’idrossiurea a basse dosi con quella a dosi moderate per la prevenzione primaria dell’ictus nei bambini con SCA e velocità Doppler transcranica anormale (TCD) (> 200 cm/s). I bambini con velocità TCD anomale hanno un elevato rischio di ictus di circa 10,7 eventi per 100 anni-persona (braccio di osservazione nello studio STOP). Nei gruppi con idrossiurea a dosaggio basso (n=109) e moderato (n=111), i tassi di incidenza di ictus erano rispettivamente 1,2 e 1,9 per 100 anni-persona, p=0,77 (tasso di incidenza combinato 1,5 per 100 anni-persona ). Nonostante la stessa efficacia nella prevenzione dell’ictus in entrambi i gruppi di trattamento, l’idrossiurea moderata, rispetto all’idrossiurea a basso dosaggio, si è rivelata più efficace nel prevenire il dolore acuto grave e le ospedalizzazioni per tutte le cause. I nostri risultati supportano le linee guida basate sull’evidenza dell’American Society of Hematology per la terapia con idrossiurea per la prevenzione primaria dell’ictus in contesti a basso reddito. L'ipotesi da testare nello studio SPRING-2 è in uno studio ibrido multicentrico di tipo I a braccio singolo, per i bambini con velocità TCD anomale trattati con idrossiurea, il tasso di incidenza dell'ictus non sarà inferiore ai risultati dello studio SPRING, con un margine superiore di non inferiorità di 4 ictus per 100 anni-persona. Il metodo della stima puntuale è stato utilizzato per determinare il margine di non inferiorità in base al giudizio del pediatra nigeriano su quale frequenza massima di ictus sarebbe clinicamente significativa per dimostrare l'efficacia e giustificare il trattamento per il gruppo di ictus ad alto rischio. Un test di non inferiorità con un campione complessivo di 220 partecipanti raggiungerà una potenza del 91% con un livello di significatività di 0,050 per rilevare la non inferiorità quando la proporzione attesa di ictus è 0,035, un periodo di follow-up minimo di 2,5 anni e una perdita di follow-up del 10% annuo. I partecipanti saranno seguiti secondo cure standard, comprese visite cliniche ogni 3 mesi e conta completa delle cellule del sangue ogni 6 mesi. Condurremo i seguenti obiettivi: 1) Determinare l'incidenza del primo ictus nei bambini con velocità TCD anomale trattati con idrossiurea per 2,5 anni nello studio ibrido di tipo 1; 2) Valutare l'attuazione e la sostenibilità dell'intervento all'interno del quadro RE-AIM esteso; 3) Valutare il rapporto costo-efficacia di una dose bassa rispetto a una dose più alta di idrossiurea per la prevenzione primaria dell'ictus nei bambini con velocità TCD anomale. Lo sviluppo delle capacità dei tre ricercatori principali nigeriani, degli statistici e degli infermieri si concentrerà su tre aree: 1) sviluppo di un centro di coordinamento dei dati nigeriani e delle competenze necessarie per supportare una sperimentazione clinica; 2) sviluppare un corso regionale di TCD per infermieri, migliorando il trasferimento e la portata dei compiti, e 3) eseguire un'analisi costo-efficacia per lo studio ibrido di tipo I che confronta la dose di idrossiurea a bassa e moderata.