Forebyggelse af slagtilfælde i Nigeria 2-forsøg (SPRING-2)

Slagtilfælde i seglcelleanæmi (SCA), især hos børn, der bor i Afrika, er forbundet med betydelig sygelighed og en øget risiko for for tidlig død. I USA involverer primær forebyggelse af slagtilfælde hos børn med SCA screening for forhøjet transkraniel Doppler-ultralydshastighed (TCD) kombineret med regelmæssig blodtransfusionsterapi til personer med forhøjede hastigheder. Almindelig blodtransfusionsbehandling er dog ikke en levedygtig mulighed for børn med SCA i Nigeria af flere årsager, herunder 1) utilstrækkelig forsyning af blod (stadig donorudvekslingssystem; 2) tilgængelighed og omkostninger ved månedlige blodtransfusioner til forebyggende terapi i modsætning til nødsituationer terapi; 3) usikre blodforsyninger med høj sandsynlighed for blodbårne infektioner og alloimmunisering; og 4) børn, der modtager regelmæssig blodtransfusion, vil i sidste ende kræve daglig jernkelering, et uoverkommeligt foretagende i lavindkomstlande.

Vi foreslår et multicenter åbent, enkeltarms type I hybridforsøg for at vurdere effektiviteten af ​​Hydroxyurea-terapi til primær forebyggelse af slagtilfælde hos børn med seglcelleanæmi (SCA), der bor i Nigeria. Vores team har netop afsluttet et dobbeltblindt, parallel-gruppe fase III randomiseret kontrolleret forsøg (SPRING), hvor vi sammenlignede lavdosis til moderat dosis hydroxyurinstof til primær forebyggelse af slagtilfælde hos børn med SCA og unormale transkranielle Doppler (TCD) hastigheder (> 200 cm/sek.). Børn med unormale TCD-hastigheder har en høj risiko for slagtilfælde på ca. 10,7 hændelser pr. 100 personår (observationsarm i STOP-forsøget). I grupperne med lav (n=109) og moderat dosis (n=111) hydroxyurinstof var apopleksihyppigheden henholdsvis 1,2 og 1,9 pr. ). På trods af samme effekt til forebyggelse af slagtilfælde i begge behandlingsgrupper var moderat - sammenlignet med lavdosis hydroxyurinstof mere effektiv til at forhindre alvorlige akutte smerter og hospitalsindlæggelser af alle årsager. Vores resultater understøttede American Society of Hematologys evidensbaserede retningslinjer for hydroxyurinstofbehandling til primær forebyggelse af slagtilfælde i lavindkomstmiljøer. Hypotesen, der skal testes i SPRING-2-studiet, er i et multicenter enkeltarms type I-hybridforsøg, for børn med unormale TCD-hastigheder behandlet med hydroxyurinstof, vil apopleksihyppigheden være ikke ringere end SPRING-undersøgelsens resultater, med en øvre non-mindreværdsmargin på 4 slag pr. 100-personår. Punktestimatmetoden blev brugt til at bestemme non-inferioritetsmargenen baseret på den nigerianske børnelæges vurdering af, hvilken maksimal slagtilfælde, der ville være klinisk meningsfuld for at demonstrere effektiviteten og retfærdiggøre behandling for højrisikoslagtilfældegruppen. En non-inferioritetstest med en samlet stikprøvestørrelse på 220 deltagere vil opnå 91 % power ved et signifikansniveau på 0,050 til at detektere non-inferioritet, når den forventede andel af slagtilfælde er 0,035, en minimumsopfølgningsperiode på 2,5 år og et tab på opfølgning på 10 % om året. Deltagerne vil blive fulgt efter standardbehandling, inklusive klinikbesøg hver 3. måned og fuldstændige blodcelletællinger hver 6. måned. Vi vil udføre følgende mål: 1) Bestem forekomsten af ​​det første slagtilfælde hos børn med unormale TCD-hastigheder behandlet med hydroxyurinstof i 2,5 år i type 1-hybridforsøget; 2) Evaluere implementeringen og bæredygtigheden af ​​interventionen inden for den udvidede RE-AIM-ramme; 3) Evaluer omkostningseffektiviteten af ​​lav- sammenlignet med en højere dosis af hydroxyurinstof til primær forebyggelse af slagtilfælde hos børn med unormale TCD-hastigheder. Kapacitetsopbygning for de tre nigerianske Multiple Principal Investigators, statistikerne og sygeplejerskerne vil være fokuseret på tre områder: 1) udvikling af et nigeriansk datakoordineringscenter og de nødvendige færdigheder til at understøtte et klinisk forsøg; 2) udvikling af et regionalt TCD-kursus for sygeplejersker, forbedring af opgaveskift og rækkevidde, og 3) udførelse af omkostningseffektiv analyse for type I hybridforsøget, der sammenligner lav- og moderat dosis hydroxyurinstof.