Zapobieganie udarom w Nigerii 2. Próba (SPRING-2)

Udary w anemii sierpowatokrwinkowej (NZK), szczególnie u dzieci mieszkających w Afryce, wiążą się ze znaczną zachorowalnością i zwiększonym ryzykiem przedwczesnej śmierci. W Stanach Zjednoczonych pierwotna profilaktyka udaru u dzieci z NZK obejmuje badania przesiewowe pod kątem zwiększonej prędkości przezczaszkowego badania dopplerowskiego (TCD) w połączeniu z regularną transfuzją krwi u osób z podwyższonymi prędkościami. Jednakże regularne transfuzje krwi nie są realną opcją dla dzieci chorych na NZK w Nigerii z kilku powodów, w tym 1) niewystarczającego zaopatrzenia w krew (w dalszym ciągu system wymiany dawców; 2) dostępności i kosztów comiesięcznych transfuzji krwi w ramach terapii zapobiegawczej w przeciwieństwie do nagłych przypadków terapia; 3) niebezpieczne dostawy krwi z dużym prawdopodobieństwem zakażeń przenoszonych przez krew i alloimmunizacji; oraz 4) dzieci otrzymujące regularną transfuzję krwi będą ostatecznie wymagały codziennej chelatacji żelaza, co jest przedsięwzięciem nieosiągalnym w krajach o niskich dochodach.

Proponujemy wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie hybrydowe typu I mające na celu ocenę skuteczności terapii hydroksymocznikiem w pierwotnej profilaktyce udaru u dzieci z anemią sierpowatokrwinkową (SCA) mieszkających w Nigerii. Nasz zespół właśnie zakończył podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie III fazy, prowadzone w grupach równoległych (SPRING), w którym porównaliśmy hydroksymocznik w małych i średnich dawkach w pierwotnej profilaktyce udaru u dzieci po NZK i nieprawidłowych prędkościach przezczaszkowego Dopplera (TCD) (> 200 cm/s). U dzieci z nieprawidłowymi prędkościami TCD ryzyko udaru jest wysokie, wynoszące około 10,7 zdarzeń na 100 osobolat (ramię obserwacyjne w badaniu STOP). W grupach otrzymujących małą (n=109) i umiarkowaną dawkę (n=111) hydroksymocznika częstość występowania udaru wynosiła odpowiednio 1,2 i 1,9 na 100 osobolat, p=0,77 (łączny współczynnik zapadalności 1,5 na 100 osobolat ). Pomimo równej skuteczności w zapobieganiu udarowi w obu grupach, lek umiarkowany w porównaniu z hydroksymocznikiem w małych dawkach był skuteczniejszy w zapobieganiu silnemu, ostremu bólowi i hospitalizacjom ze wszystkich przyczyn. Nasze odkrycia potwierdziły oparte na dowodach wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego dotyczące terapii hydroksymocznikiem w pierwotnej profilaktyce udaru u osób o niskich dochodach. Hipoteza, którą należy przetestować w badaniu SPRING-2, dotyczy wieloośrodkowego, jednoramiennego badania hybrydowego typu I, w przypadku dzieci z nieprawidłowymi prędkościami TCD leczonych hydroksymocznikiem częstość występowania udaru nie będzie gorsza niż wyniki badania SPRING, przy górny margines równoważności wynoszący 4 uderzenia na 100 osobolat. Do określenia marginesu równoważności w oparciu o ocenę nigeryjskiego pediatry dotyczącą tego, jaka maksymalna częstość udarów byłaby klinicznie istotna dla wykazania skuteczności i uzasadnienia leczenia grupy wysokiego ryzyka udaru, zastosowano metodę estymacji punktowej. Test równoważności, przeprowadzony na łącznej próbie 220 uczestników, osiągnie 91% mocy przy poziomie istotności 0,050 w celu wykrycia równoważności, gdy oczekiwana proporcja udarów wynosi 0,035, minimalny okres obserwacji wynosi 2,5 roku i utrata kontynuacja w wysokości 10% rocznie. Uczestnicy będą objęci standardową opieką, obejmującą wizyty w klinice co 3 miesiące i pełną morfologię krwi co 6 miesięcy. Będziemy realizować następujące cele: 1) Określenie częstości występowania pierwszego udaru u dzieci z nieprawidłowymi prędkościami TCD leczonych hydroksymocznikiem przez 2,5 roku w badaniu hybrydowym typu 1; 2) Ocenić wdrożenie i trwałość interwencji w rozszerzonych ramach RE-AIM; 3) Ocenić opłacalność stosowania małej w porównaniu z wyższą dawką hydroksymocznika w pierwotnej profilaktyce udaru u dzieci z nieprawidłowymi prędkościami TCD. Budowanie potencjału trzech nigeryjskich głównych badaczy, statystyków i pielęgniarek będzie koncentrować się na trzech obszarach: 1) rozwój nigeryjskiego centrum koordynowania danych oraz umiejętności wymaganych do wsparcia badania klinicznego; 2) opracowanie regionalnego kursu TCD dla pielęgniarek, usprawnienie zmiany zadań i zasięgu oraz 3) przeprowadzenie analizy opłacalności dla hybrydowego badania typu I porównującego hydroksymocznik w małych i średnich dawkach.