Studie zur Schlaganfallprävention in Nigeria 2 (SPRING-2)

Schlaganfälle bei Sichelzellenanämie (SCA), insbesondere bei in Afrika lebenden Kindern, sind mit einer erheblichen Morbidität und einem erhöhten Risiko eines vorzeitigen Todes verbunden. In den USA umfasst die primäre Schlaganfallprävention bei Kindern mit plötzlichem Herzstillstand das Screening auf erhöhte transkranielle Doppler-Ultraschallgeschwindigkeit (TCD) in Verbindung mit einer regelmäßigen Bluttransfusionstherapie bei Personen mit erhöhten Geschwindigkeiten. Allerdings ist eine regelmäßige Bluttransfusionstherapie für Kinder mit plötzlichem Herzstillstand in Nigeria aus mehreren Gründen keine praktikable Option, darunter 1) die unzureichende Blutversorgung (immer noch Spenderaustauschsystem); 2) die Verfügbarkeit und Kosten monatlicher Bluttransfusionen für die präventive Therapie im Gegensatz zur Notfalltherapie Therapie; 3) unsichere Blutkonserven mit hoher Wahrscheinlichkeit von durch Blut übertragenen Infektionen und Alloimmunisierung; und 4) Kinder, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, benötigen letztendlich eine tägliche Eisenchelatisierung, was in Ländern mit niedrigem Einkommen ein unerschwingliches Unterfangen ist.

Wir schlagen eine multizentrische, offene, einarmige Hybridstudie vom Typ I vor, um die Wirksamkeit der Hydroxyharnstofftherapie zur primären Schlaganfallprävention bei in Nigeria lebenden Kindern mit Sichelzellenanämie (SCA) zu bewerten. Unser Team hat gerade eine doppelblinde, randomisierte kontrollierte Phase-III-Parallelgruppenstudie (SPRING) abgeschlossen, in der wir niedrig dosierten mit mitteldosiertem Hydroxyharnstoff zur primären Schlaganfallprävention bei Kindern mit plötzlichem Herzstillstand und abnormalen transkraniellen Doppler (TCD)-Geschwindigkeiten verglichen haben (> 200 cm/Sek.). Kinder mit abnormalen TCD-Geschwindigkeiten haben ein hohes Schlaganfallrisiko von etwa 10,7 Ereignissen pro 100 Personenjahre (Beobachtungsarm in der STOP-Studie). In den Gruppen mit niedriger (n=109) und mittlerer Dosis (n=111) Hydroxyharnstoff betrugen die Schlaganfallraten 1,2 bzw. 1,9 pro 100 Personenjahre, p = 0,77 (kombinierte Inzidenzrate 1,5 pro 100 Personenjahre). ). Trotz gleicher Wirksamkeit bei der Schlaganfallprävention in beiden Behandlungsgruppen war mäßiger Hydroxyharnstoff im Vergleich zu niedrig dosiertem Hydroxyharnstoff wirksamer bei der Vorbeugung schwerer akuter Schmerzen und Krankenhausaufenthalten jeglicher Ursache. Unsere Ergebnisse stützten die evidenzbasierten Leitlinien der American Society of Hematology für die Hydroxyharnstofftherapie zur primären Schlaganfallprävention in einkommensschwachen Umgebungen. Die in der SPRING-2-Studie zu prüfende Hypothese besteht in einer multizentrischen einarmigen Typ-I-Hybridstudie. Bei Kindern mit abnormalen TCD-Geschwindigkeiten, die mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, wird die Schlaganfallinzidenzrate den Ergebnissen der SPRING-Studie nicht unterlegen sein, mit einem obere Nicht-Minderwertigkeitsspanne von 4 Schlaganfällen pro 100 Personenjahre. Die Punktschätzungsmethode wurde verwendet, um die Nichtunterlegenheitsmarge zu bestimmen, basierend auf der Einschätzung des nigerianischen Kinderarztes, welche maximale Schlaganfallrate klinisch bedeutsam wäre, um die Wirksamkeit zu demonstrieren und die Behandlung für die Schlaganfallgruppe mit hohem Risiko zu rechtfertigen. Ein Nichtunterlegenheitstest mit einer Gesamtstichprobengröße von 220 Teilnehmern erreicht eine Aussagekraft von 91 % bei einem Signifikanzniveau von 0,050 zur Erkennung von Nichtunterlegenheit, wenn der erwartete Anteil an Schlaganfällen 0,035 beträgt, eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 2,5 Jahren und ein Verlust von 2,5 Jahren Follow-up von 10 % pro Jahr. Die Teilnehmer werden gemäß der Standardversorgung überwacht, einschließlich Klinikbesuchen alle 3 Monate und vollständigem Blutbild alle 6 Monate. Wir werden folgende Ziele verfolgen: 1) Bestimmen Sie die Inzidenz des ersten Schlaganfalls bei Kindern mit abnormalen TCD-Geschwindigkeiten, die im Typ-1-Hybridversuch 2,5 Jahre lang mit Hydroxyharnstoff behandelt wurden; 2) Bewertung der Umsetzung und Nachhaltigkeit der Intervention innerhalb des erweiterten RE-AIM-Rahmens; 3) Bewerten Sie die Kostenwirksamkeit einer niedrigen im Vergleich zu einer höheren Dosis von Hydroxyharnstoff zur primären Schlaganfallprävention bei Kindern mit abnormalen TCD-Geschwindigkeiten. Der Kapazitätsaufbau für die drei nigerianischen Multiple Principal Investigators, die Statistiker und das Krankenpflegepersonal wird sich auf drei Bereiche konzentrieren: 1) Entwicklung eines nigerianischen Datenkoordinierungszentrums und der erforderlichen Fähigkeiten zur Unterstützung einer klinischen Studie; 2) Entwicklung eines regionalen TCD-Kurses für Krankenschwestern, der die Aufgabenverlagerung und -reichweite verbessert, und 3) Durchführung einer kosteneffizienten Analyse für die Typ-I-Hybridstudie zum Vergleich von Hydroxyharnstoff in niedriger und mittlerer Dosierung.