Teste de prevenção de AVC na Nigéria 2 (SPRING-2)

Os acidentes vasculares cerebrais na anemia falciforme (AF), especialmente em crianças que vivem em África, estão associados a uma morbilidade significativa e a um risco aumentado de morte prematura. Nos EUA, a prevenção primária do AVC em crianças com AF envolve a triagem de velocidade elevada do ultrassom Doppler transcraniano (TCD), juntamente com terapia regular de transfusão de sangue para pessoas com velocidades elevadas. No entanto, a terapia regular de transfusão de sangue não é uma opção viável para crianças com AF na Nigéria por várias razões, incluindo 1) fornecimento inadequado de sangue (ainda sistema de troca de doadores; 2) disponibilidade e custo de transfusões de sangue mensais para terapia preventiva em oposição a emergência terapia; 3) fornecimentos de sangue inseguros com alta probabilidade de infecções transmitidas pelo sangue e aloimunização; e 4) as crianças que recebem transfusões sanguíneas regulares acabarão por necessitar de quelação diária de ferro, uma tarefa inacessível em países de baixo rendimento.

Propomos um ensaio híbrido multicêntrico, aberto e de braço único tipo I para avaliar a eficácia da terapia com hidroxiureia para prevenção primária de AVC em crianças com anemia falciforme (AF) que vivem na Nigéria. Nossa equipe acaba de concluir um ensaio clínico randomizado de fase III, duplo-cego, de grupos paralelos (SPRING), onde comparamos hidroxiureia em dose baixa a dose moderada para prevenção primária de AVC em crianças com AF e velocidades Doppler transcranianas (TCD) anormais (> 200 cm/seg). Crianças com velocidades anormais do TCD apresentam um alto risco de AVC de aproximadamente 10,7 eventos por 100 pessoas-ano (braço de observação no estudo STOP). Nos grupos de hidroxiureia de dose baixa (n = 109) e dose moderada (n = 111), as taxas de incidência de AVC foram de 1,2 e 1,9 por 100 pessoas-ano, respectivamente, p = 0,77 (taxa de incidência combinada de 1,5 por 100 pessoas-ano ). Apesar da eficácia igual na prevenção do AVC em ambos os grupos de tratamento, a hidroxiureia em dose moderada, quando comparada com a dose baixa, foi mais eficaz na prevenção da dor aguda intensa e de hospitalizações por todas as causas. Nossas descobertas apoiaram as diretrizes baseadas em evidências da Sociedade Americana de Hematologia para terapia com hidroxiureia para prevenção primária de AVC em ambientes de baixa renda. A hipótese a ser testada no estudo SPRING-2 é em um ensaio híbrido multicêntrico tipo I de braço único, para crianças com velocidades anormais de TCD tratadas com hidroxiureia, a taxa de incidência de acidente vascular cerebral não será inferior aos resultados do ensaio SPRING, com um margem superior de não inferioridade de 4 acidentes vasculares cerebrais por 100 pessoas-ano. O método de estimativa pontual foi utilizado para determinar a margem de não inferioridade com base no julgamento do pediatra nigeriano sobre qual taxa máxima de AVC seria clinicamente significativa para demonstrar a eficácia e justificar o tratamento para o grupo de AVC de alto risco. Um teste de não inferioridade com um tamanho de amostra geral de 220 participantes alcançará 91% de poder a um nível de significância de 0,050 para detectar não inferioridade quando a proporção esperada de AVC for 0,035, um período de acompanhamento mínimo de 2,5 anos e uma perda de acompanhamento de 10% ao ano. Os participantes serão acompanhados de acordo com os cuidados padrão, incluindo visitas clínicas a cada 3 meses e contagem completa de células sanguíneas a cada 6 meses. Conduziremos os seguintes objetivos: 1) Determinar a incidência do primeiro AVC em crianças com velocidades anormais de TCD tratadas com hidroxiureia por 2,5 anos no ensaio híbrido tipo 1; 2) Avaliar a implementação e sustentabilidade da intervenção no âmbito do quadro RE-AIM alargado; 3) Avaliar o custo-efetividade de uma dose baixa em comparação com uma dose mais alta de hidroxiureia para prevenção primária de AVC em crianças com velocidades anormais de TCD. A capacitação dos três investigadores principais múltiplos nigerianos, dos estatísticos e dos enfermeiros concentrar-se-á em três áreas: 1) desenvolvimento de um centro de coordenação de dados nigeriano e das competências necessárias para apoiar um ensaio clínico; 2) desenvolver um curso regional de TCD para enfermeiros, melhorando a transferência e o alcance de tarefas, e 3) realizar análises custo-efetivas para o ensaio híbrido tipo I comparando doses baixas e moderadas de hidroxiureia.