Beroertepreventie in Nigeria 2 Proef (SPRING-2)

Beroertes bij sikkelcelanemie (SCA), vooral bij kinderen die in Afrika wonen, worden in verband gebracht met aanzienlijke morbiditeit en een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden. In de VS omvat de primaire preventie van een beroerte bij kinderen met SCA het screenen op verhoogde transcraniële Doppler-echografie (TCD)-snelheid in combinatie met regelmatige bloedtransfusietherapie voor personen met verhoogde snelheden. Reguliere bloedtransfusietherapie is echter om verschillende redenen geen haalbare optie voor kinderen met plotselinge hartstilstand in Nigeria, waaronder 1) onvoldoende bloedtoevoer (nog steeds donoruitwisselingssysteem; 2) beschikbaarheid en kosten van maandelijkse bloedtransfusies voor preventieve therapie in plaats van voor noodgevallen. behandeling; 3) onveilige bloedtoevoer met een grote kans op door bloed overgedragen infecties en allo-immunisatie; en 4) kinderen die regelmatig een bloedtransfusie krijgen, zullen uiteindelijk dagelijks ijzerchelatie nodig hebben, een onbetaalbare onderneming in lage-inkomenslanden.

We stellen een open-label, hybride type I-studie in meerdere centra voor om de effectiviteit van Hydroxyurea-therapie voor primaire preventie van beroertes te beoordelen bij kinderen met sikkelcelanemie (SCA) die in Nigeria wonen. Ons team heeft zojuist een dubbelblinde fase III gerandomiseerde gecontroleerde studie (SPRING) met parallelle groepen voltooid, waarin we lage dosis tot matige dosis hydroxyurea vergeleken voor primaire preventie van beroerte bij kinderen met plotselinge hartstilstand en abnormale transcraniële Doppler (TCD) snelheden (> 200 cm/sec). Kinderen met abnormale TCD-snelheden hebben een hoog risico op een beroerte van ongeveer 10,7 voorvallen per 100 persoonsjaren (observatie-arm in het STOP-onderzoek). In de groepen met lage (n=109) en matige doses (n=111) hydroxyurea waren de incidentiecijfers voor beroertes respectievelijk 1,2 en 1,9 per 100 persoonsjaren, p=0,77 (gecombineerde incidentiecijfers 1,5 per 100 persoonsjaren). ). Ondanks een gelijke werkzaamheid voor de preventie van beroertes in beide behandelingsgroepen, was een matige dosis hydroxyurea effectiever in het voorkomen van ernstige acute pijn en ziekenhuisopnames, ongeacht de oorzaak ervan, in vergelijking met een lage dosis hydroxyurea. Onze bevindingen ondersteunden de evidence-based richtlijnen van de American Society of Hematology voor hydroxyurea-therapie voor primaire preventie van beroertes in omgevingen met lage inkomens. De hypothese die in het SPRING-2-onderzoek moet worden getest, is dat in een multicenter, eenarmig hybride type I-onderzoek: bij kinderen met abnormale TCD-snelheden die met hydroxyurea worden behandeld, de incidentie van een beroerte niet-inferieur zal zijn aan de resultaten van het SPRING-onderzoek, met een bovenste non-inferioriteitsmarge van 4 beroertes per 100 persoonsjaren. De puntschattingsmethode werd gebruikt om de non-inferioriteitsmarge te bepalen op basis van het oordeel van de Nigeriaanse kinderarts over wat het maximale beroertepercentage klinisch betekenisvol zou zijn om de effectiviteit aan te tonen en de behandeling voor de groep met een hoog risico op een beroerte te rechtvaardigen. Een non-inferioriteitstest met een totale steekproefomvang van 220 deelnemers zal een power van 91% bereiken bij een significantieniveau van 0,050 om non-inferioriteit te detecteren wanneer het verwachte aantal beroertes 0,035 is, een minimale follow-upperiode van 2,5 jaar en een verlies aan opvolging van 10% per jaar. Deelnemers worden gevolgd volgens de standaardzorg, inclusief kliniekbezoeken elke 3 maanden en volledige bloedceltellingen elke 6 maanden. We zullen de volgende doelstellingen nastreven: 1) Het bepalen van de incidentie van de eerste beroerte bij kinderen met abnormale TCD-snelheden die gedurende 2,5 jaar met hydroxyurea zijn behandeld in het type 1 hybride onderzoek; 2) Evalueer de implementatie en duurzaamheid van de interventie binnen het uitgebreide RE-AIM-kader; 3) Evalueer de kosteneffectiviteit van lage vergeleken met een hogere dosis hydroxyurea voor primaire preventie van beroerte bij kinderen met abnormale TCD-snelheden. Capaciteitsopbouw voor de drie Nigeriaanse Multiple Principal Investigators, de statistici en verpleegkundigen zal zich op drie gebieden concentreren: 1) het ontwikkelen van een Nigeriaans gegevenscoördinatiecentrum en de vereiste vaardigheden om een ​​klinische proef te ondersteunen; 2) het ontwikkelen van een regionale TCD-cursus voor verpleegkundigen, waardoor de taakverschuiving en het bereik worden vergroot, en 3) het uitvoeren van kosteneffectieve analyses voor de type I hybride studie waarin lage en matige doses hydroxyurea worden vergeleken.