Ipilimumab a nivolumab s následným adjuvantním nivolumabem u lokálně pokročilého nebo omezeného metastatického melanomu

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené 8. vyd. AJCC stadium IIIB/C/D nebo stadium IV oligometastatický resekabilní melanom. Pacienti s kožními, slizničními, akrálními, očními nebo neznámými primárními melanomy jsou způsobilí k zařazení. Oligometastatický melanom je definován jako tři nebo méně oblastí resekovatelného onemocnění s výjimkou postižení centrálního nervového systému a kostí. V případě postižení tří oblastí musí být jedna povrchová (kožně-subkutánní). Resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení. Multidisciplinární diskuse mezi chirurgickými onkology, lékařskými onkology a radiology posoudí, zda je onemocnění resekabilní.
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
3. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a všechny protokolární postupy.
4. Muži a ženy, věk ≥18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
7. Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze na začátku a v časových bodech specifikovaných v tabulkách studijních postupů.
8. Známý stav mutace BRAF V600 podle místního institucionálního standardu. Všechny stavy BRAF (divoký typ BRAF nebo pozitivní mutace BRAF 600) jsou způsobilé.
9. Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro melanom v adjuvantní léčbě, budou způsobilí pro léčbu po 28denním vymývacím období.
10. Pacienti musí být dostatečně zdravotně způsobilí, aby mohli podstoupit operaci, jak stanoví ošetřující lékařský a chirurgický onkologický tým.
11. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže: Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1,5 X 10^9/l; Hemoglobin >/= 9,5 g/dl Krevní destičky >/= 100 X 10^9/L PT/INR a PTT </= 1,5 X ULN. Celkový bilirubin v játrech </= 1,5 X ULN (izolovaný bilirubin >1,5 X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 %) AST a ALT Albumin </= 2,5 X ULN 1 >/=2,5 g/dl Renální kreatinin NEBO Vypočtená clearance kreatininu NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči </=1,5 X ULN 2 >/= 50 ml/min >/= 50 ml/min.
12. Ženy se mohou zúčastnit, pokud: potenciál pro neplodnost definovaný jako ženy před menopauzou s dokumentovanou podvazem vejcovodů nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako měsíce spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/L)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST.
13. Jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením zkoušeného přípravku.
14. Ženy nesmí kojit.
15. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována.
16. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci

Kritéria vyloučení:

1. V současné době podstupuje protinádorovou terapii (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou terapii) nebo výzkumný protinádorový lék.
2. Jakákoli větší operace během posledních 3 týdnů.
3. Mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění nebo kostní metastázy.
4. Těhotná nebo kojící samice.
5. Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu.
6. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
7. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou pacientovy předchozí diagnózy melanomu a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu s místními kontrolními opatřeními (chirurgie, ozařování).
8. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Do studie se mohou zapsat pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
9. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
10. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
11. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo C svědčící o akutní nebo chronické infekci.
12. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience.
13. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
14. Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
15. Pacienti, kteří jsou povinně zadrženi za účelem léčby psychiatrického nebo fyzického onemocnění (infekční onemocnění).