Ипилимумаб и ниволумаб с последующим назначением ниволумаба в качестве адъюванта при местно-распространенной или ограниченно-метастатической меланоме

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное 8-е изд. Олигометастатическая резектабельная меланома стадии AJCC IIIB/C/D или IV стадии. К участию в исследовании допускаются пациенты с кожными, слизистыми, акральными, глазными или неизвестными первичными меланомами. Олигометастатическая меланома определяется как три или менее областей резектабельного заболевания, исключая поражение центральной нервной системы и костей. При поражении трех областей одна должна быть поверхностной (кожно-подкожной). Операбельные опухоли определяются как не имеющие значительного поражения сосудов, нервов или костей. Междисциплинарная дискуссия с участием онкохирургов, медицинских онкологов и радиологов позволит оценить, операбельна ли болезнь.
2. Подписанное письменное информированное согласие.
3. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать плановые посещения, график лечения, лабораторные анализы и все протокольные процедуры.
4. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
7. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной сердцевинной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения на исходном уровне и в моменты времени, указанные в таблицах процедур исследования.
8. Известный статус мутации BRAF V600, определенный местным институциональным стандартом. Приемлемы все статусы BRAF (дикий тип BRAF или положительная мутация BRAF 600).
9. Пациенты, ранее проходившие адъювантное лечение по поводу меланомы, будут иметь право на лечение после 28-дневного периода вымывания.
10. Пациенты должны быть достаточно пригодны с медицинской точки зрения для проведения операции по решению лечащей медицинской и хирургической онкологической бригады.
11. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено ниже: Гематологические Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >/= 1,5 X 10^9/л; Гемоглобин >/= 9,5 г/дл Тромбоциты >/= 100 X 10^9/л ПВ/МНО и ЧТВ </= 1,5 X ВГН. Общий билирубин в печени </= 1,5 X ВГН (изолированный билирубин >1,5 X ВГН допустим, если билирубин фракционирован и прямой билирубин <35%) АСТ и АЛТ Альбумин </= 2,5 X ВГН 1 >/=2,5 г/дл Почечный креатинин ИЛИ Расчетный клиренс креатинина ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина в моче </=1,5 X ВГН 2 >/= 50 мл/мин >/= 50 мл/мин.
12. Женщины имеют право участвовать, если: недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как месяцы спонтанной аменореи [в сомнительных случаях подтверждающим является анализ крови с одновременным содержанием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 ММЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л)]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), чей менопаузальный статус находится под сомнением, должны будут использовать один из методов контрацепции, если они хотят продолжать ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы обеспечить подтверждение постменопаузального статуса до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и взятием крови пройдет не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ.
13. Индивидуальные методы контрацепции и продолжительность их применения следует определять после консультации с исследователем. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала применения исследуемого продукта.
14. Женщины не должны кормить грудью.
15. Мужчины, ведущие половую жизнь, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого необходимо соблюдать противозачаточные средства.
16. Женщины, не обладающие детородным потенциалом (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией, не нуждаются в контрацепции.

Критерии исключения:

1. В настоящее время получают противораковую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или биологическую терапию) или исследуемый противораковый препарат.
2. Любая серьезная операция в течение последних 3 недель.
3. Метастазы в головной мозг, лептоменингеальные заболевания или метастазы в кости.
4. Беременная или кормящая женщина.
5. Нежелание или неспособность следовать процедурам, предусмотренным протоколом.
6. Любое серьезное или неконтролируемое медицинское расстройство, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
7. Предыдущие злокачественные новообразования, активные в течение предыдущих 2 лет, за исключением предшествующего диагноза меланомы и местно излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базально- или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. при местных мерах борьбы (хирургическое вмешательство, облучение).
8. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
9. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (эквиваленты преднизона > 10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или топические стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников, превышающие 10 мг суточного эквивалента преднизолона.
10. Предыдущее лечение антителами анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
11. Любой положительный результат теста на вирус гепатита B или C, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
12. Известная история положительных результатов тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
13. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
14. Заключенные или пациенты, подвергнутые принудительному заключению.
15. Пациенты, принудительно задержанные для лечения психических или физических (инфекционных заболеваний) заболеваний.