Ipilimumab en Nivolumab gevolgd door adjuvans Nivolumab bij lokaal gevorderd of beperkt gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd zijn in de 8e ed. AJCC stadium IIIB/C/D of stadium IV oligometastatisch reseceerbaar melanoom. Patiënten met cutane, mucosale, acrale, oculaire of onbekende primaire melanomen komen in aanmerking voor deelname. Oligomestatisch melanoom wordt gedefinieerd als drie of minder reseceerbare ziektegebieden, exclusief betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en de botten. Als er sprake is van drie gebieden, moet er één oppervlakkig zijn (cutaan-subcutaan). Resectabele tumoren worden gedefinieerd als tumoren zonder significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid. Een multidisciplinaire discussie tussen chirurgische oncologen, medisch oncologen en radiologen zal beoordelen of de ziekte reseceerbaar is.
2. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken, behandelschema's, laboratoriumtests en alle protocolprocedures.
4. Mannen en vrouwen, leeftijden ≥18 jaar.
5. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
7. Wees bereid om weefsel af te staan ​​uit een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie bij aanvang en op de tijdstippen die zijn gespecificeerd in de tabellen met onderzoeksprocedures.
8. Bekende BRAF V600-mutatiestatus zoals bepaald door de lokale institutionele standaard. Alle BRAF-statussen (BRAF-wildtype of BRAF 600-mutatiepositief) komen in aanmerking.
9. Patiënten die eerder als adjuvante behandeling voor melanoom zijn behandeld, komen na een wash-outperiode van 28 dagen in aanmerking voor behandeling.
10. Patiënten moeten medisch fit genoeg zijn om een ​​operatie te ondergaan, zoals bepaald door het behandelende medische en chirurgische oncologische team.
11. Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd: Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1,5 X 10^9/L; Hemoglobine >/= 9,5 g/dl Bloedplaatjes >/= 100 X 10^9/L PT/INR en PTT </= 1,5 X ULN. Hepatisch Totaal bilirubine </= 1,5 X ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 X ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%) ASAT en ALT Albumine </= 2,5 X ULN 1 >/=2,5 g/dl Niercreatinine OF Berekende creatinineklaring OF 24-uurs creatinineklaring in urine </=1,5 X ULN 2 >/= 50 ml/min >/= 50 ml/min.
12. Vrouwen komen in aanmerking voor deelname als: niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als vrouwen in de pre-menopauze met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als maanden van spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/ml en estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend). Vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HST) ondergaan en bij wie twijfel bestaat over de menopauze, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken als zij hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten zij de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voordat zij zich inschrijven voor de studie. Bij de meeste vormen van HST zullen er minstens 2 tot 4 weken verstrijken tussen het staken van de behandeling en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HST.
13. De individuele anticonceptiemethoden en de duur ervan moeten in overleg met de onderzoeker worden bepaald. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 24 uur vóór aanvang van het onderzoeksproduct een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of gelijkwaardige eenheden HCG).
14. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
15. Mannen die seksueel actief zijn, moeten elke vorm van anticonceptie gebruiken waarvan het percentage mislukkingen minder dan 1% per jaar bedraagt. De onderzoeker zal de anticonceptiemethoden beoordelen en de periode waarin anticonceptie moet worden gevolgd.
16. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (dat wil zeggen postmenopauzaal of operatief steriel zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig

Uitsluitingscriteria:

1. Krijgt momenteel kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of een onderzoeksmedicijn tegen kanker.
2. Elke grote operatie in de afgelopen 3 weken.
3. Hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of botmetastasen.
4. Zwangere of zogende vrouw.
5. Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen.
6. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te ontvangen kan aantasten, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
7. Eerdere maligniteit die actief is in de afgelopen twee jaar, behalve bij de eerdere diagnose van melanoom door de patiënt en lokaal geneesbare vormen van kanker die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst met lokale controlemaatregelen (chirurgie, bestraling).
8. Patiënten met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonsubstitutie vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is, mogen zich inschrijven.
9. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
10. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichaam.
11. Elk positief testresultaat voor het hepatitis B- of C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
12. Bekende geschiedenis van positieve testen op het humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
13. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
14. Gevangenen of patiënten die onvrijwillig worden opgesloten.
15. Patiënten die verplicht worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte (infectieziekte).