Ipilimumab und Nivolumab, gefolgt von adjuvantem Nivolumab bei lokal fortgeschrittenem oder begrenzt metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte 8. Auflage haben. AJCC-Stadium IIIB/C/D oder Stadium IV oligometastatisches resektables Melanom. Patienten mit Haut-, Schleimhaut-, Akral-, Augen- oder unbekannten primären Melanomen sind zur Aufnahme berechtigt. Als oligometastatisches Melanom werden drei oder weniger Bereiche mit resektabler Erkrankung definiert, mit Ausnahme des Zentralnervensystems und der Knochenbeteiligung. Bei Befall von drei Bereichen muss einer oberflächlich (kutan-subkutan) sein. Von resektablen Tumoren spricht man, wenn sie keine signifikante Gefäß-, Nerven- oder Knochenbeteiligung aufweisen. In einer multidisziplinären Diskussion zwischen chirurgischen Onkologen, medizinischen Onkologen und Radiologen wird beurteilt, ob die Krankheit resektabel ist.
2. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
3. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und alle Protokollverfahren einzuhalten.
4. Männer und Frauen, Alter ≥18 Jahre.
5. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1
6. Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
7. Seien Sie bereit, zu Studienbeginn und zu den in den Studienablauftabellen angegebenen Zeitpunkten Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen.
8. Bekannter BRAF-V600-Mutationsstatus gemäß lokalem institutionellen Standard. Teilnahmeberechtigt sind alle BRAF-Status (BRAF-Wildtyp oder BRAF-600-Mutation-positiv).
9. Patienten, die zuvor im Rahmen einer adjuvanten Melanombehandlung behandelt wurden, können nach einer Auswaschphase von 28 Tagen behandelt werden.
10. Die Patienten müssen medizinisch fit genug sein, um sich einer Operation zu unterziehen, wie vom behandelnden medizinischen und chirurgischen Onkologieteam festgelegt.
11. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert: Hämatologische absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; Hämoglobin >/= 9,5 g/dl Blutplättchen >/= 100 x 10^9/l PT/INR und PTT </= 1,5 x ULN. Hepatisches Gesamtbilirubin </= 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %). AST- und ALT-Albumin </= 2,5 x ULN 1 >/= 2,5 g/dl renales Kreatinin ODER Berechnete Kreatinin-Clearance ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin </= 1,5 x ULN 2 >/= 50 ml/min >/= 50 ml/min.
12. Frauen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn: nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als monatelange spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 mlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/l) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab.
13. Die individuellen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfarzt festgelegt werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
14. Frauen dürfen nicht stillen.
15. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Der Prüfer muss die Verhütungsmethoden und den Zeitraum überprüfen, in dem die Empfängnisverhütung eingehalten werden muss.
16. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch unfruchtbar sind) und Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

1. Sie erhalten derzeit eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder ein in der Erprobung befindliches Krebsmedikament.
2. Jede größere Operation innerhalb der letzten 3 Wochen.
3. Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder Knochenmetastasen.
4. Schwangere oder stillende Frau.
5. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.
6. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
7. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme der vorherigen Diagnose eines Melanoms und lokal heilbarer Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust mit lokalen Kontrollmaßnahmen (Operation, Bestrahlung).
8. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich einschreiben.
9. Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
10. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper.
11. Jedes positive Testergebnis auf das Hepatitis-B- oder C-Virus weist auf eine akute oder chronische Infektion hin.
12. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom.
13. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
14. Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind.
15. Patienten, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert werden.