Ipilimumab y nivolumab seguidos de nivolumab adyuvante en el melanoma metastásico localmente avanzado o limitado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 8ª ed. confirmada histológica o citológicamente. Melanoma resecable oligometastásico en estadio IIIB/C/D o estadio IV del AJCC. Los pacientes con melanomas primarios cutáneos, mucosos, acros, oculares o desconocidos son elegibles para la inscripción. El melanoma oligometastásico se define como tres o menos áreas de enfermedad resecable excluyendo la afectación del sistema nervioso central y los huesos. En caso de afectación de tres zonas, una debe ser superficial (cutánea-subcutánea). Los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen afectación vascular, neural u ósea significativa. Una discusión multidisciplinaria entre oncólogos quirúrgicos, oncólogos médicos y radiólogos evaluará si la enfermedad es resecable.
2. Consentimiento informado por escrito firmado.
3. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y todos los procedimientos del protocolo.
4. Hombres y Mujeres, edades ≥18 años.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1
6. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
7. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral al inicio del estudio y en los momentos especificados en las Tablas de procedimientos del estudio.
8. Estado de mutación BRAF V600 conocido según lo determinado por el estándar institucional local. Todos los estados BRAF (BRAF tipo salvaje o mutación BRAF 600 positiva) son elegibles.
9. Los pacientes que hayan sido tratados previamente en el entorno adyuvante para el melanoma serán elegibles para el tratamiento después de un período de lavado de 28 días.
10. Los pacientes deben estar en condiciones médicas suficientes para someterse a una cirugía según lo determine el equipo de oncología médica y quirúrgica tratante.
11. Demostrar una función orgánica adecuada como se define a continuación: Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,5 X 10^9/L; Hemoglobina >/= 9,5 g/dL Plaquetas >/= 100 X 10^9/L PT/INR y PTT </= 1,5 X LSN. Bilirrubina total hepática </= 1,5 X LSN (bilirrubina aislada >1,5 X LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y bilirrubina directa <35%) AST y ALT Albúmina </= 2,5 X LSN 1 >/=2,5 g/dL Creatinina renal O Aclaramiento de creatinina calculado O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas </=1,5 X LSN 2 >/= 50 ml/min >/= 50 ml/min.
12. Las mujeres son elegibles para participar si: no tienen potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) es confirmatoria]. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico está en duda deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción al estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH.
13. Los métodos anticonceptivos individuales y la duración deben determinarse en consulta con el investigador. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
14. Las mujeres no deben estar amamantando.
15. Los hombres sexualmente activos deben utilizar cualquier método anticonceptivo con una tasa de fracaso inferior al 1% anual. El investigador deberá revisar los métodos anticonceptivos y el período de tiempo que se debe seguir la anticoncepción.
16. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles) y los hombres azoospérmicos no requieren anticonceptivos.

Criterios de exclusión:

1. Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación.
2. Cualquier cirugía mayor dentro de las últimas 3 semanas.
3. Metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o metástasis óseas.
4. Mujer gestante o lactante.
5. Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
6. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
7. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto diagnóstico previo del paciente de melanoma y cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. con medidas de control locales (cirugía, radiación).
8. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
9. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
10. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
11. Cualquier resultado positivo de la prueba del virus de la hepatitis B o C que indique una infección aguda o crónica.
12. Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
13. Historia de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
14. Presos o pacientes encarcelados involuntariamente.
15. Pacientes que están detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (enfermedad infecciosa).