Ipilimumab e Nivolumab seguiti da Nivolumab adiuvante nel melanoma metastatico localmente avanzato o limitato

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere conferma istologica o citologica dell'8a ed. Melanoma resecabile oligometastatico stadio AJCC IIIB/C/D o stadio IV. Sono idonei all'arruolamento i pazienti con melanomi primari cutanei, delle mucose, acrali, oculari o sconosciuti. Il melanoma oligometastatico è definito come tre o meno aree di malattia resecabile, escluso il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e delle ossa. In caso di coinvolgimento di tre aree, una deve essere superficiale (cutanea-sottocutanea). I tumori resecabili sono definiti come quelli che non presentano un significativo coinvolgimento vascolare, neurale o osseo. Una discussione multidisciplinare tra oncologi chirurgici, oncologi medici e radiologi valuterà se la malattia è resecabile.
2. Consenso informato scritto firmato.
3. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e tutte le procedure del protocollo.
4. Maschi e femmine, di età ≥ 18 anni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1
6. Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1.
7. Essere disposto a fornire tessuto da una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale al basale e nei tempi specificati nelle Tabelle delle procedure di studio.
8. Stato noto della mutazione BRAF V600 come determinato dallo standard istituzionale locale. Sono idonei tutti gli stati BRAF (BRAF wild type o positivo alla mutazione BRAF 600).
9. I pazienti che sono stati precedentemente trattati in terapia adiuvante per il melanoma potranno beneficiare del trattamento dopo un periodo di washout di 28 giorni.
10. I pazienti devono essere sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a un intervento chirurgico come stabilito dall'équipe medica e chirurgica di oncologia curante.
11. Dimostrare un'adeguata funzione d'organo come definita di seguito: conta ematologica assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,5 X 10^9/L; Emoglobina >/= 9,5 g/dL Piastrine >/= 100 X 10^9/L PT/INR e PTT </= 1,5 X ULN. Bilirubina totale epatica </= 1,5 X ULN (bilirubina isolata >1,5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e bilirubina diretta <35%) AST e ALT Albumina </= 2,5 X ULN 1 >/=2,5 g/dL Creatinina renale OPPURE Clearance della creatinina calcolata OPPURE Clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore </=1,5 X ULN 2 >/= 50 ml/min >/= 50 ml/min.
12. Le donne possono partecipare se: non potenzialmente fertili, definite come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata; o postmenopausale definita come mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi è confermativo un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L)]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere la TOS per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS.
13. I metodi contraccettivi individuali e la durata devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio della somministrazione del prodotto sperimentale.
14. Le donne non devono allattare.
15. Gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Lo sperimentatore esaminerà i metodi contraccettivi e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita.
16. Le donne che non sono in età fertile (cioè in postmenopausa o chirurgicamente sterili) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione

Criteri di esclusione:

1. Attualmente in cura con terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o con farmaci antitumorali sperimentali.
2. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane.
3. Metastasi cerebrali, malattia leptomeningea o metastasi ossee.
4. Femmina in gravidanza o in allattamento.
5. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
6. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
7. Precedente tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione della diagnosi precedente del paziente di melanoma e tumori localmente curabili che sono stati apparentemente guariti, come cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella con misure di controllo locale (chirurgia, radiazioni).
8. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
9. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.
10. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
11. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica.
12. Anamnesi nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
13. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
14. Prigionieri o pazienti incarcerati involontariamente.
15. Pazienti detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (malattia infettiva).