Ipilimumabe e nivolumabe seguidos de adjuvante nivolumabe em melanoma metastático localmente avançado ou limitado

Critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 8ª ed confirmada histologicamente ou citologicamente. Melanoma ressecável oligometastático AJCC Estágio IIIB/C/D ou Estágio IV. Pacientes com melanomas primários cutâneos, mucosos, acrais, oculares ou desconhecidos são elegíveis para inscrição. O melanoma oligometastático é definido como três ou menos áreas de doença ressecável, excluindo o sistema nervoso central e o envolvimento ósseo. No caso de envolvimento de três áreas, uma deve ser superficial (cutâneo-subcutânea). Tumores ressecáveis ​​são definidos como não tendo envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo. Uma discussão multidisciplinar entre oncologistas cirúrgicos, oncologistas médicos e radiologistas avaliará se a doença é ressecável.
2. Consentimento informado por escrito assinado.
3. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas, o cronograma de tratamento, os exames laboratoriais e todos os procedimentos do protocolo.
4. Homens e mulheres, com idade ≥18 anos.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1.
7. Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral no início do estudo e nos momentos especificados nas Tabelas de Procedimentos do Estudo.
8. Status de mutação BRAF V600 conhecido conforme determinado pelo padrão institucional local. Todos os status BRAF (BRAF tipo selvagem ou mutação BRAF 600 positiva) são elegíveis.
9. Pacientes que foram previamente tratados em ambiente adjuvante para melanoma serão elegíveis para tratamento após um período de suspensão de 28 dias.
10. Os pacientes devem estar clinicamente aptos o suficiente para serem submetidos à cirurgia, conforme determinado pela equipe médica e cirúrgica de oncologia responsável pelo tratamento.
11. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo: Contagem hematológica absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 X 10^9/L; Hemoglobina >/= 9,5 g/dL Plaquetas >/= 100 X 10^9/L PT/INR e PTT </= 1,5 X LSN. Hepática Bilirrubina total </= 1,5 X LSN (bilirrubina isolada >1,5 X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%) AST e ALT Albumina </= 2,5 X LSN 1 >/=2,5 g/dL Creatinina Renal OU Depuração de creatinina calculada OU depuração de creatinina na urina de 24 horas </=1,5 X LSN 2 >/= 50 mL/min >/= 50 mL/min.
12. As mulheres são elegíveis para participar se: potencial não reprodutivo definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como meses de amenorreia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa estiver em dúvida serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; este intervalo depende do tipo e dosagem da TRH.
13. Os métodos individuais de contracepção e a duração devem ser determinados em consulta com o investigador. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do produto sob investigação.
14. As mulheres não devem estar amamentando.
15. Homens sexualmente ativos devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano. O investigador deve revisar os métodos contraceptivos e o período de tempo que a contracepção deve ser seguida.
16. Mulheres sem potencial para engravidar (isto é, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e homens azoospérmicos não necessitam de contracepção

Critérios de exclusão:

1. Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anticâncer experimental.
2. Qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 3 semanas.
3. Metástases cerebrais, doença leptomeníngea ou metástases ósseas.
4. Mulher grávida ou amamentando.
5. Relutância ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
6. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
7. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para diagnóstico prévio de melanoma e câncer localmente curável que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama com medidas de controle local (cirurgia, radiação).
8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
9. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
10. Tratamento prévio com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
11. Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou C indicando infecção aguda ou crônica.
12. História conhecida de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
13. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
14. Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente.
15. Pacientes que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (doença infecciosa).