Fáze II otevřená, jednoramenná, multicentrická studie ciltacabtagene autoleucelu u vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu (CAR-HiRiSMM)

Kritéria zahrnutí:

- Být ≥18 let (nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá) v době informovaného souhlasu.

- Vysoce rizikové SMM definované jako mající 1 z následujících 2 kritérií: i) Vysoce rizikové podle kritéria „Mayo 20-2-20“ definované jako přítomnost jakékoli ≥2 z následujících:

1. Sérový M-protein ≥2 gm/dl
2. Poměr FLC k nezúčastněným ≥20

3. BMPC % ≥ 20 % až < 40 % NEBO ii) Přítomnost ≥ 95 % BMPC s aberantním fenotypem v kompartmentu BMPC a přítomnou imunoparézou definovanou jako snížení alespoň o 25 % pod spodní normální hranici pro ≥ 1 nezúčastněný izotyp imunoglobulinu (budou brány v úvahu pouze IgG, IgA a IgM).

   - Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

   - Mít odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) na základě 4variabilního vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD) nebo 24hodinového sběru moči ≥40 ml/min během období screeningu.

   - Laboratorní hodnoty získané <21 dní před screeningem: i) Celkový bilirubin ≤2,0 mg/dl ii) Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x horní hranice normálu (ULN) iii) Alanintransamináza (ALT) ≤3 x ULN

   - Hemoglobin ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l) (bez předchozí transfuze červených krvinek [RBC] během 7 dnů před laboratorním testem; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno). Pro subjekty, které splňují kritéria pro zařazení do screeningu, je po screeningu povolena transfuze červených krvinek podle potřeby k udržení hladiny hemoglobinu ≥8,0 g/dl.

   - Neutrofily ≥1,0 ​​× 109/l (předchozí podpora růstovým faktorem je povolena, ale musí být bez podpory 7 dní před laboratorním testem)

   - krevní destičky ≥75 × 109/l (musí být bez transfuzní podpory 7 dní před laboratorním testem)

   - Počet lymfocytů ≥0,3*109/l

   - Účastníci by měli být séronegativní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo mít kontrolované onemocnění, pokud jsou séropozitivní.

   - Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 72 hodin od první dávky studijní léčby a musí souhlasit s dalšími těhotenskými testy v séru nebo moči během studie.

   - Účastnice musí být jedním z následujících: i) Nesmí otěhotnět ii) V plodném věku a používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce v průběhu studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud se účastnice stane po zahájení studie v plodném věku, musí účastnice splnit ii).

   - Účastnice užívající perorální antikoncepci by měla používat další bariérovou metodu antikoncepce.

   - Účastnice musí souhlasit s tím, že během studie a po dobu 6 měsíců po obdržení infuze cilta-cel nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo zmrazit pro budoucí použití pro účely asistované reprodukce. Ženy účastnící se studie by měly zvážit konzervaci vajíček před zahájením studie, protože protirakovinná léčba může narušit plodnost.

   • Mužský účastník musí při provádění jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě během studie a po dobu 1 roku po obdržení infuze cilta-cel, nosit kondom. Pokud je partnerkou mužského účastníka žena ve fertilním věku, musí účastník muž používat kondomy (se spermicidem nebo bez něj) a partnerka účastníka mužského pohlaví musí také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Mužský účastník, který je vasektomií, musí stále používat kondom (se spermicidem nebo bez něj), ale partner nemusí používat antikoncepci.
   • Mužský účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma pro účely reprodukce během studie a po dobu 1 roku po podání poslední dávky studijní léčby. Mužští účastníci by měli zvážit uchování spermií před studijní léčbou, protože protirakovinná léčba může narušit plodnost.
   • Mužský účastník musí souhlasit s tím, že nebude plánovat zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 1 roku po poslední dávce studijní léčby.
   • Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že účastník rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.
   • Bude odebrán další ICF, aby účastníci získali oprávnění k odběru nezbytných vzorků pro provádění biologických studií uvedených v tomto protokolu.
   • Buďte ochotni a schopni dodržovat omezení životního stylu uvedená v tomto protokolu.

   Kritéria vyloučení:

   - Nekontrolované onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné MGUS, doutnajícího myelomu se standardním rizikem, aktivního myelomu podle současné definice IMWG, amyloidózy s lehkým řetězcem s postižením orgánů nebo pacientů s extramedulárním onemocněním.

   - Svalově neinvazivní karcinom močového měchýře léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.

   - Rakovina kůže (nemelanom nebo melanom) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.

   • Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.

   • Lokalizovaný karcinom prostaty (N0M0):

     i) s Gleasonovým skóre ≤6, léčeni během posledních 24 měsíců nebo neléčeni a pod dohledem.

   ii) s Gleasonovým skóre 3+4, která byla léčena více než 6 měsíců před úplným screeningem studie a má se za to, že má velmi nízké riziko recidivy.

   iii) anamnéza lokalizovaného karcinomu prostaty a užívání androgenní deprivační terapie, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy).

   - Adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ.

   - Anamnéza lokalizovaného karcinomu prsu a užívání antihormonálních látek, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy.

   - Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na cilta-cel nebo jeho pomocné látky.

   - Účastník měl velký chirurgický zákrok nebo měl významné traumatické poranění ≤ 14 dní před 1. cyklem.

   • Pokud při screeningu existuje některá z následujících skutečností, bude účastník vyloučen, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxický, mutagenní a teratogenní účinek na vyvíjející se plod a novorozence není znám:

     i) Těhotné ženy ii) Kojící ženy iii) Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci

   • Jiná komorbidita, která by interferovala se schopností subjektu účastnit se studie, např. nekontrolovaná infekce, nekompenzované onemocnění srdce nebo plic.
   • Jakékoli lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
   • Anamnéza neurodegenerativního onemocnění (např. Parkinsonova nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců).
   • Anamnéza léčby jiné malignity < 2 roky před zařazením do studie, jiná souběžná chemoterapie nebo jakákoli doplňková terapie považovaná za zkoumanou. Poznámka: Bisfosfonáty jsou považovány spíše za podpůrnou péči než za terapii, a proto jsou povoleny během protokolární léčby.

   • Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce HIV, HBV, virem hepatitidy C (HCV) nebo SARS-CoV-2 (Coronavirus Disease 2019 [COVID-19]).

     i) Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky SARS-COV-2, HIV1 a 2, jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBc) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.

   ii) Účastníci, kteří jsou pozitivní na HIV1 nebo 2 infekce, s nedetekovatelnou virovou náloží a na stabilních antiretrovirech, nebudou vyloučeni.

   iii) Účastníci s prodělanou infekcí HCV potřebují alespoň 12 měsíců trvalé virologické odpovědi a musí být negativní, aby mohla vstoupit RNA.

   iv) Pacienti s vysokým rizikem reaktivace HBV (např. negativní na antigen HBV, ale pozitivní na chronickou HBV, s anti-sérovým HBV nebo bez něj) musí být sledováni pomocí DNA a ALT/AST).

   - Jakákoli podmínka, pro kterou by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrozila pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.

   POZNÁMKA: Zkoušející musí zajistit, aby byla při screeningu splněna všechna kritéria pro zařazení do studie. Pokud se klinický stav účastníka změní (včetně jakýchkoli dostupných laboratorních výsledků nebo obdržení dalších lékařských záznamů) po screeningu, ale před podáním první dávky studijní intervence tak, že účastník již nesplňuje všechna kritéria způsobilosti, musí být účastník vyloučen z účasti ve studiu.