Fase II open-label, enkelarmige, multicentrische studie van Ciltacabtagene Autoleucel bij hoogrisico smeulend multipel myeloom (CAR-HiRiSMM)

Inclusiecriteria:

- ≥18 jaar oud zijn (of de wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied waar het onderzoek plaatsvindt) op het moment van geïnformeerde toestemming.

- SMM met hoog risico gedefinieerd als het hebben van 1 van de volgende 2 criteria: i) Hoog risico volgens de "Mayo 20-2-20"-criteria gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥ 2 van de volgende:

1. Serum M-eiwit ≥2 g/dl
2. Betrokken tot niet-betrokken FLC-ratio ≥20

3. BMPC % ≥20% tot <40% OF ii) Aanwezigheid van ≥95% van BMPC met een afwijkend fenotype binnen het BMPC-compartiment en aanwezige immunoparese, gedefinieerd als een reductie van ten minste 25% onder de onderste normale limiet voor ≥1 niet-betrokken immunoglobuline-isotype (alleen IgG, IgA en IgM komen in aanmerking).

   - Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤1 hebben.

   - Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hebben, gebaseerd op de 4-variabele formule van het Modified Diet in Renal Disease (MDRD) of 24-uurs urineverzameling van ≥40 ml/min tijdens de screeningperiode.

   - Laboratoriumwaarden verkregen <21 dagen vóór screening: i) Totaal bilirubine ≤2,0 mg/dl ii) Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3 x bovengrens van normaal (ULN) iii) Alaninetransaminase (ALAT) ≤3 x ULN

   - Hemoglobine ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l) (zonder voorafgaande transfusie van rode bloedcellen [RBC] binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest; gebruik van recombinant menselijk erytropoëtine is toegestaan). Voor proefpersonen die bij de screening aan de inclusiecriteria voldoen, is na de screening een transfusie van rode bloedcellen toegestaan, indien nodig om een ​​hemoglobineniveau van ≥8,0 g/dl te behouden.

   - Neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/l (eerdere groeifactorondersteuning is toegestaan, maar moet zonder ondersteuning zijn in de 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtest)

   - Bloedplaatjes ≥75 × 109/l (moet in de 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtest zonder transfusieondersteuning zijn)

   - Aantal lymfocyten ≥0,3*109/l

   - Deelnemers moeten seronegatief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of de ziekte onder controle hebben als ze seropositief zijn.

   - Een vrouwelijke deelnemer die zwanger kan worden, moet bij de screening en binnen 72 uur na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moet akkoord gaan met verdere serum- of urinezwangerschapstests tijdens het onderzoek.

   - Een vrouwelijke deelnemer moet een van de volgende zijn: i) Niet zwanger kunnen worden ii) Kinderen kunnen krijgen en ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen gedurende het hele onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Indien een vrouwelijke deelnemer na aanvang van het onderzoek vruchtbaar wordt, dient de vrouwelijke deelnemer te voldoen aan ii).

   - Een vrouwelijke deelnemer die orale anticonceptiva gebruikt, moet een aanvullende barrière-anticonceptiemethode gebruiken.

   - Een vrouwelijke deelnemer moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik met het oog op geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na ontvangst van het cilta-cel-infuus. Vrouwelijke deelnemers moeten het behoud van eieren overwegen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, omdat behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.

   • Een mannelijke deelnemer moet tijdens het onderzoek en gedurende 1 jaar na ontvangst van het cilta-cel-infuus een condoom dragen bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan worden overgebracht. Als de partner van de mannelijke deelnemer een vrouw is die zwanger kan worden, moet de mannelijke deelnemer condooms gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) en moet de vrouwelijke partner van de mannelijke deelnemer ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen. Een mannelijke deelnemer die een vasectomie ondergaat, moet nog steeds een condoom gebruiken (met of zonder zaaddodend middel), maar de partner hoeft geen anticonceptie te gebruiken.
   • Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren voor reproductiedoeleinden tijdens het onderzoek en gedurende 1 jaar na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Mannelijke deelnemers moeten het behoud van sperma overwegen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, omdat behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.
   • Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen niet van plan te zijn een kind te verwekken tijdens de deelname aan dit onderzoek of binnen 1 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Moet een geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen waarin wordt aangegeven dat de deelnemer het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek
   • Er zal een extra ICF worden verzameld om de toestemming van de deelnemers te krijgen om de benodigde monsters te verzamelen voor het uitvoeren van de biologische onderzoeken die in dit protocol worden aangegeven.
   • Bereid en in staat zijn om zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.

   Uitsluitingscriteria:

   - Voorgeschiedenis van ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot MGUS, smeulend myeloom met standaardrisico, actief myeloom volgens de huidige IMWG-definitie, amyloïdose met lichte keten waarbij organen zijn betrokken of patiënten met extramedullaire ziekte.

   - Niet-spierinvasieve blaaskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.

   - Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.

   • Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.

   • Gelokaliseerde prostaatkanker (N0M0):

     i) met een Gleason-score ≤6, behandeld in de afgelopen 24 maanden of onbehandeld en onder toezicht.

   ii) met een Gleason-score van 3+4 die meer dan 6 maanden voorafgaand aan de volledige onderzoeksscreening is behandeld en waarvan wordt aangenomen dat deze een zeer laag risico op recidief heeft.

   iii) voorgeschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker en behandeling met androgeendeprivatie en waarvan wordt aangenomen dat deze een zeer laag risico op recidief heeft).

   - Adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ.

   - Voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker en behandeling met antihormonale middelen, waarvan wordt aangenomen dat er een zeer laag risico op recidief bestaat.

   - Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor cilta-cel of de hulpstoffen ervan.

   - De deelnemer heeft een grote operatie ondergaan of heeft een aanzienlijk traumatisch letsel gehad ≤14 dagen voorafgaand aan Cyclus1Dag1.

   • Als bij de screening sprake is van een van de volgende zaken, wordt de deelnemer uitgesloten omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan het genotoxische, mutagene en teratogene effect op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend is:

     i) Zwangere vrouwen ii) Vrouwen die borstvoeding geven iii) Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken

   • Andere comorbiditeit die het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen zou belemmeren, bijvoorbeeld ongecontroleerde infectie, ongecompenseerde hart- of longziekte.
   • Elke medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen belemmeren.
   • Voorgeschiedenis van neurodegeneratieve ziekten (bijv. Parkinson of beroerte binnen 6 maanden).
   • Medische voorgeschiedenis van behandeling voor een andere maligniteit <2 jaar vóór deelname aan het onderzoek, andere gelijktijdige chemotherapie of enige aanvullende therapie die als experimenteel wordt beschouwd. Opmerking: Bisfosfonaten worden beschouwd als ondersteunende zorg en niet als therapie en zijn dus toegestaan ​​tijdens de protocolbehandeling.

   • Bekende seropositieve of actieve virale infectie met HIV, HBV, hepatitis C-virus (HCV) of SARS-CoV-2 (Coronavirusziekte 2019 [COVID-19]).

     i) Deelnemers die positief zijn voor SARS-COV-2-antilichaam, HIV1- en 2-antilichaam, hepatitis B-kernantilichaam (HBc) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) moeten vóór inschrijving een negatief polymerasekettingreactie (PCR)-resultaat hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

   ii) Deelnemers die positief zijn voor HIV1- of HIV-2-infecties, een ondetecteerbare virale lading hebben en stabiele antiretrovirale middelen gebruiken, worden niet uitgesloten.

   iii) Deelnemers met een eerdere HCV-infectie hebben minimaal 12 maanden aanhoudende virologische respons nodig en moeten negatief zijn voor het binnendringen van RNA.

   iv) Patiënten met een hoog risico op HBV-reactivatie (bijv. negatief voor HBV-antigeen maar positief voor chronische HBV, met of zonder antiserum-HBV) moeten worden gecontroleerd met DNA en ALT/AST).

   - Elke aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de deelnemer zou zijn (bijvoorbeeld het welzijn in gevaar brengt) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.

   OPMERKING: Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat bij de screening aan alle inschrijvingscriteria voor het onderzoek is voldaan. Als de klinische status van een deelnemer verandert (inclusief eventuele beschikbare laboratoriumresultaten of ontvangst van aanvullende medische dossiers) na screening maar voordat de eerste dosis onderzoeksinterventie wordt gegeven, zodat de deelnemer niet langer aan alle geschiktheidscriteria voldoet, moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname in de studie.