Testování přidání vyšetřovacího protirakovinového léku ASTX660 (Tolinapant) k obvyklé chemoterapeutické léčbě (Eribulin) pro léčbu pokročilého triple negativního karcinomu prsu

Kritéria zahrnutí:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu. Molekulární podtyp omezujeme na triple negativní (TNBC) a hormonální receptor-nízký a Her2 negativní (hormonální receptor [HR]-nízký/Her2[-]) karcinom prsu. TNBC je definována jako: exprese HER2 0 nebo 1+ na imunohistochemii (IHC) nebo neamplifikovaná (definovaná jako poměr HER2/CEP17 < 2 nebo počet kopií < 6) na fluorescenční hybridizaci in situ (FISH). Pokud je exprese HER2 2+ na IHC, negativní exprese HER2 musí být potvrzena pomocí FISH. Patologická diagnóza TNBC (negativní stav HER2 podle cytogenetiky, < 1 % buněk se pozitivně obarvilo na estrogenový receptor [ER] pomocí IHC a < 1 % buněk se vybarvilo pozitivně na receptor progesteronu [PR] pomocí IHC) (Allison et al., 2020, Wolff a kol., 2013). HR-nízká/Her2(-) je definována jako: exprese HER2 0 nebo 1+ na IHC nebo neamplifikovaná (definovaná jako poměr HER2/CEP17 < 2 nebo počet kopií < 6) na fluorescenční hybridizaci in situ (FISH). Pokud je exprese HER2 2+ na IHC, negativní exprese HER2 musí být potvrzena pomocí FISH. 1–10 % buněk se obarvilo pozitivně na ER pomocí IHC a/nebo 1–10 % buněk se obarvilo pozitivně na PR pomocí IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Pacienti musí mít potvrzeno lokálně pokročilé a neresekabilní nebo metastatické onemocnění buď zobrazením nebo tkáňovou diagnózou
• Pacienti musí dostat alespoň 2 linie systémové léčby metastatického onemocnění
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií doporučení Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (verze 1.1)
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ASTX660 (tolinapant) v kombinaci s eribulin mesylátem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocyty ≥ 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,8 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ústavní ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy
• Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ústavní ULN nebo ≤ 5 x ústavní ULN, pokud jsou známy metastázy v játrech a/nebo kostech
• Lipáza ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že jsou na stabilním režimu antiretrovirové terapie (ART) bez léků, které by jinak tento protokol zakazoval (např. lékové interakce)
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě zaměřené na centrální nervový systém (CNS), jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší. Pacienti s anamnézou známého městnavého srdečního selhání (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 50 %) musí mít dokumentovanou LVEF ≥ 50 % během 12 měsíců od zařazení do studie
• Pacienti s anamnézou známého diabetu typu I nebo typu II musí mít hladinu glukózy nalačno < 120 mg/dl při nejméně 2 různých příležitostech nebo glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 8,5 % při screeningu během 14 dnů před registrací
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka léku a INR/PTT jsou stabilní.
• Profylaktická antiemetika mohou být podávána podle standardní praxe. Rutinní používání standardních antiemetik, včetně blokátorů 5-HT3, jako je granisetron, ondansetron nebo ekvivalentní činidlo, je povoleno podle potřeby, pokud je korigovaný interval QT (QTc) na základním elektrokardiogramu (EKG) < 480 ms
• Pacienti musí být ochotni podstoupit pro tuto studii biopsie, aby byli zařazeni do rozšíření dávky
• Účinky ASTX660 (tolinapant) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou duální antagonisté IAP, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, známa jako teratogenní, ženy ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinného antikoncepčního opatření antikoncepce (s mírou selhání < 1 % ročně nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí) během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby a musí souhlasit, že neotěhotní po dobu 6 měsíců po dokončení léčby. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomu a poradit svým partnerkám, aby během studie a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby praktikovaly 1 vysoce účinnou antikoncepční metodu antikoncepce (závislá na uživatelce nebo s nízkou závislostí na uživatelce), a musí souhlasit, že nezplodí dítě během studijní léčby a alespoň 3 měsíce po ukončení léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné hodnocené látky nebo souběžnou protinádorovou léčbu
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu eribulin mesylátem
• Pacienti s již existující neuropatií stupně 2 nebo vyšší
• Myeloidní růstové faktory do 7 dnů před zahájením léčby
• Transfuze krevních destiček do 7 dnů před zahájením léčby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ASTX660 (tolinapant) nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Během studie není povolena imunosupresivní terapie
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku nejméně 7 dní před CT/MRI screeningem. Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy. Krátkodobé (až 7 dní) systémové kortikosteroidy nad 15 mg prednisolonu nebo ekvivalentu budou povoleny pro zvládnutí akutních stavů (například léčba neinfekční pneumonitidy)
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti. Pacienti s kompresivními nebo patologickými zlomeninami, které jsou podle názoru zkoušejícího stabilní, mohou být zařazeni do studie, pokud zlomenina kosti nepředstavuje podle úsudku zkoušejícího vysokou pravděpodobnost zpoždění léčby nebo potíže s dodržováním léčby.
• Pacienti s aktivními, klinicky závažnými infekcemi > stupeň 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]5.0) (virové, bakteriální nebo plísňové infekce)
• Anamnéza známé infekce pneumocystis jiroveci (PJP) nebo dokumentovaná neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní choroba (ILD)
• Pacienti s arteriálními nebo žilními trombotickými nebo embolickými příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
• Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak ≥ 150/90 mm/Hg) i přes optimální lékařskou péči (podle názoru zkoušejícího)
• Proteinurie odhadnutá poměrem protein/kreatinin v moči > 3,5 g/g na náhodném vzorku moči nebo stupeň ≥ 3, jak je hodnoceno 24hodinovým sběrem proteinů v moči
• Pacienti s nekontrolovaným autoimunitním onemocněním v anamnéze nebo v současnosti. Pacienti s nedostatečností nadledvin nebo hypofýzy, kteří jsou stabilní na substituční terapii (tj. substituční terapii tyroxinem nebo fyziologickými kortikosteroidy, která splňuje omezení souběžné medikace), jsou povoleni
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním nebo jakýmkoli jiným významným stavem (stavy), kvůli kterému by účast v tomto protokolu byla nepřiměřeně nebezpečná
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ASTX660 (tolinapant) a eribulin mesylát jsou protirakovinná činidla s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ASTX660 (tolinapant) a eribulin mesylátem, kojení by mělo být přerušeno do 2 týdnů po matčině poslední dávce studovaných léků
• Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, bradyarytmiemi nebo užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Pacienti, kteří nejsou schopni přestat užívat jakýkoli lék, který je středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4, do 2 týdnů od začátku studie