Test sull'aggiunta di un farmaco antitumorale sperimentale, ASTX660 (Tolinapant), a un consueto trattamento chemioterapico (Eribulina) per il trattamento del cancro al seno avanzato triplo negativo

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente. Limitiamo il sottotipo molecolare al cancro al seno triplo negativo (TNBC) e con basso recettore ormonale e Her2 negativo (recettore ormonale [HR]-basso/Her2[-]). Il TNBC è definito come: espressione di HER2 0 o 1+ all'immunoistochimica (IHC) o non amplificato (definito come rapporto HER2/CEP17 < 2 o numero di copie < 6) all'ibridazione in situ fluorescente (FISH). Se l'espressione di HER2 è 2+ all'IHC, l'espressione negativa di HER2 deve essere confermata mediante FISH. Diagnosi patologica di TNBC (stato HER2 negativo mediante citogenetica, < 1% delle cellule colorate positive per il recettore degli estrogeni [ER] mediante IHC e < 1% delle cellule colorate positive per il recettore del progesterone [PR] mediante IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-basso/Her2(-) è definito come: espressione di HER2 0 o 1+ su IHC o non amplificato (definito come rapporto HER2/CEP17 < 2 o numero di copie < 6) su ibridazione in situ fluorescente (FISH). Se l'espressione di HER2 è 2+ all'IHC, l'espressione negativa di HER2 deve essere confermata mediante FISH. L'1-10% delle cellule è risultato positivo per ER mediante IHC e/o l'1-10% di cellule è risultato positivo per PR mediante IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• I pazienti devono avere conferma di malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica mediante imaging o diagnosi tissutale
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 linee di trattamento sistemico per la malattia metastatica
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri della linea guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (versione 1.1)
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ASTX660 (tolinapant) in combinazione con eribulina mesilato in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucociti ≥ 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
• Piastrine ≥ 100.000/μL
• Emoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,8 mg/dl
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤ 5 volte l'ULN istituzionale se sono note metastasi epatiche
• Fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN istituzionale se sono note metastasi epatiche e/o scheletriche
• Lipasi ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• I pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio a condizione che seguano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) senza farmaci altrimenti proibiti da questo protocollo (ad esempio, interazioni farmaco-farmaco)
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale (SNC), come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento specifico immediato per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore. I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia nota (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] < 50%) devono aver documentato LVEF ≥ 50% entro 12 mesi dall'arruolamento nello studio
• I pazienti con anamnesi nota di diabete di tipo I o di tipo II devono avere un livello di glucosio a digiuno < 120 mg/dl in almeno 2 occasioni separate o emoglobina glicosilata (HbA1c) < 8,5% allo screening entro 14 giorni prima della registrazione
• I pazienti che sono trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che la dose del farmaco e l'INR/PTT siano stabili
• Gli antiemetici profilattici possono essere somministrati secondo la pratica standard. L'uso routinario di antiemetici standard, inclusi i bloccanti 5-HT3, come granisetron, ondansetron o un agente equivalente, è consentito secondo necessità, a condizione che l'intervallo QT corretto (QTc) sull'elettrocardiogramma (ECG) basale sia < 480 msec
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie per questo studio per poter essere arruolati nell'espansione della dose
• Gli effetti di ASTX660 (tolinapant) sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché i doppi antagonisti della IAP e gli altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di praticare 1 misura contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite (con un tasso di fallimento < 1% all'anno; preferibilmente con bassa dipendenza dell'utente) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e deve accettare di non rimanere incinta per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo e consigliare ai propri partner di praticare 1 misura contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite (dipendente dall'utente o con bassa dipendenza dall'utente) durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento, e deve accettare di non concepire un figlio durante il trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o una terapia antitumorale concomitante
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con eribulina mesilato
• Pazienti con neuropatia preesistente di grado 2 o superiore
• Fattori di crescita mieloide entro 7 giorni prima dell’inizio del trattamento
• Trasfusione di piastrine entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ASTX660 (tolinapant) o ad altri agenti utilizzati nello studio
• La terapia immunosoppressiva non è consentita durante lo studio
• La terapia sistemica con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima dello screening TC/RM. Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori. Saranno consentiti corticosteroidi sistemici a breve termine (fino a 7 giorni) superiori a 15 mg di prednisolone o equivalente per la gestione di condizioni acute (ad esempio, trattamento della polmonite non infettiva)
• Pazienti con ferite che non guariscono, ulcere o fratture ossee. I pazienti con fratture compressive o patologiche stabili secondo il parere dello sperimentatore possono essere arruolati, a condizione che la frattura ossea non sia ritenuta un'alta probabilità di ritardo del trattamento o difficoltà nell'aderenza al trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5.0) (infezione virale, batterica o fungina)
• Anamnesi di infezione nota di polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP) o polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale (ILD) documentata
• Pazienti con eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidenti cerebrovascolari (compresi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa ≥ 150/90 mm/Hg) nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore)
• Proteinuria stimata dal rapporto proteine/creatinina nelle urine > 3,5 g/g su campione di urina casuale o grado ≥ 3 valutato mediante raccolta delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore
• Pazienti con storia o attuale malattia autoimmune non controllata. Sono ammessi i pazienti con insufficienza surrenalica o ipofisaria che sono stabili con la terapia sostitutiva (ad esempio, terapia sostitutiva con tiroxina o corticosteroidi fisiologici che soddisfa le concomitanti restrizioni terapeutiche).
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ASTX660 (tolinapant) ed eribulina mesilato sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ASTX660 (tolinapant) ed eribulina mesilato, l'allattamento al seno deve essere interrotto fino a 2 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio della madre.
• Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo, bradiaritmie o che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT
• Pazienti che non sono in grado di interrompere l'uso di qualsiasi farmaco che sia un inibitore o induttore moderato o potente del CYP3A4 entro 2 settimane dall'inizio dello studio