Afprøvning af tilføjelsen af ​​et undersøgelsesmedicin mod kræft, ASTX660 (Tolinapant), til en sædvanlig kemoterapibehandling (Eribulin) til behandling af avanceret tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt brystcarcinom. Vi begrænser den molekylære subtype til triple negativ (TNBC) og hormonreceptor-lav og Her2-negativ (hormonreceptor [HR]-low/Her2[-]) brystkræft. TNBC er defineret som: HER2-ekspression 0 eller 1+ på immunhistokemi (IHC) eller ikke-amplificeret (defineret som HER2/CEP17-forhold < 2 eller kopital < 6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Hvis HER2-ekspression er 2+ på IHC, skal negativ HER2-ekspression bekræftes af FISH. Patologisk diagnose af TNBC (negativ HER2-status ved cytogenetik, < 1 % af cellerne farvet positive for østrogenreceptor [ER] af IHC, og < 1 % af cellerne farvet positive for progesteronreceptor [PR] af IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-lav/Her2(-) er defineret som: HER2-ekspression 0 eller 1+ på IHC eller ikke-amplificeret (defineret som HER2/CEP17-forhold < 2 eller kopital < 6) på fluorescens in situ hybridisering (FISH). Hvis HER2-ekspression er 2+ på IHC, skal negativ HER2-ekspression bekræftes af FISH. 1-10% af cellerne farvede positive for ER af IHC, og/eller 1-10% af cellerne farvede positive for PR af IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Patienter skal have bekræftet lokalt fremskreden og uoperabel eller metastatisk sygdom ved enten billeddiagnostik eller vævsdiagnose
• Patienter skal have modtaget mindst 2 linjers systemisk behandling for metastatisk sygdom
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) (version 1.1)
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ASTX660 (tolinapant) i kombination med eribulinmesylat hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocytter ≥ 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,8 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 x institutionelle ULN, hvis kendte levermetastaser
• Alkalisk fosfatase ≤ 3 x institutionel ULN eller ≤ 5 x institutionel ULN, hvis kendte lever- og/eller skeletmetastaser
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv anti-retroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg, forudsat at de er på et stabilt regime med antiretroviral terapi (ART) uden medicin, der ellers er forbudt i henhold til denne protokol (f.eks. lægemiddel-interaktioner)
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter centralnervesystemet (CNS)-styret behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) i screeningsperioden
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre. Patienter med kendt kongestiv hjerteinsufficiens (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %) skal have dokumenteret LVEF ≥ 50 % inden for 12 måneder efter studieindskrivning
• Patienter med kendt type I- eller type II-diabetes i anamnesen skal have et fastende glukoseniveau på < 120 mg/dL ved mindst 2 separate lejligheder eller glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 8,5 % ved screening inden for 14 dage før registrering
• Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis og INR/PTT er stabile
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i overensstemmelse med standardpraksis. Rutinemæssig brug af standard antiemetika, herunder 5-HT3-blokkere, såsom granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tilladt efter behov, så længe korrigeret QT (QTc) interval på baseline elektrokardiogram (EKG) < 480 msek.
• Patienter skal være villige til at få biopsier til denne undersøgelse for at blive optaget i dosisudvidelsen
• Virkningerne af ASTX660 (tolinapant) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund, og fordi dobbelte IAP-antagonistmidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at praktisere 1 højeffektiv præventionsforanstaltning til prævention (med en fejlrate på < 1 % om året; helst med lav brugerafhængighed) under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere ikke at blive gravid i 6 måneder efter endt behandling. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge kondom og rådgive deres partnere til at praktisere 1 yderst effektiv præventionsforanstaltning (brugerafhængig eller med lav brugerafhængighed) under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter endt behandling, og skal indvillige i ikke at blive far til et barn, mens du modtager studiebehandling og i mindst 3 måneder efter endt behandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Lovligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, som får andre forsøgsmidler eller samtidig anticancerterapi
• Patienter, der tidligere har været i behandling med eribulinmesylat
• Patienter med allerede eksisterende neuropati af grad 2 eller højere
• Myeloid vækstfaktorer inden for 7 dage før behandlingsstart
• Blodpladetransfusion inden for 7 dage før behandlingsstart
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ASTX660 (tolinapant) eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Immunsuppressiv terapi er ikke tilladt under undersøgelsen
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelsen. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før CT/MRI-screeningen. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider. Kortvarige (op til 7 dage) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tilladt til behandling af akutte tilstande (f.eks. behandling af ikke-infektiøs pneumonitis)
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud. Patienter med kompressions- eller patologiske frakturer, som er stabile efter investigatorens mening, kan indskrives, så længe knoglebruddet ikke anses for at udgøre en høj sandsynlighed for behandlingsforsinkelse eller vanskeligheder med behandlingsadhærens efter investigatorens vurdering
• Patienter med aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0) (viral, bakteriel eller svampeinfektion)
• Anamnese med kendt pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) infektion eller dokumenteret ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD)
• Patienter med arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin
• Ukontrolleret hypertension (defineret som blodtryk ≥ 150/90 mm/Hg) på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse)
• Proteinuri som estimeret ved urinprotein/kreatinin-forhold > 3,5 g/g på tilfældig urinprøve eller grad ≥ 3 som vurderet ved 24-timers urinproteinopsamling
• Patienter med historie eller aktuel ukontrolleret autoimmun sygdom. Patienter med binyre- eller hypofyseinsufficiens, som er stabile på substitutionsterapi (dvs. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi, der opfylder samtidige medicinrestriktioner) er tilladt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom eller andre væsentlige tilstande, der ville gøre deltagelse i denne protokol urimelig farlig
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ASTX660 (tolinapant) og eribulinmesylat er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med ASTX660 (tolinapant) og eribulinmesylat, bør amning afbrydes indtil 2 uger efter moderens sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop
• Patienter med medfødt langt QT-syndrom, bradyarytmier eller medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
• Patienter, der ikke er i stand til at stoppe med at bruge medicin, som er en moderat eller stærk CYP3A4-hæmmer eller inducerer inden for 2 uger efter studiets start