Тестирование добавления исследуемого противоракового препарата ASTX660 (толинапант) к обычному химиотерапевтическому лечению (эрибулину) для лечения распространенного тройного негативного рака молочной железы

Критерии включения:

• У пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы. Мы ограничиваем молекулярный подтип тройным негативным (TNBC) и раком молочной железы с низким содержанием гормональных рецепторов и Her2 (гормональный рецептор [HR]-low/Her2[-]). TNBC определяется как: экспрессия HER2 0 или 1+ по данным иммуногистохимии (ИГХ) или неамплификация (определяемая как соотношение HER2/CEP17 <2 или число копий <6) при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Если экспрессия HER2 составляет 2+ по данным ИГХ, отрицательная экспрессия HER2 должна быть подтверждена с помощью FISH. Патологический диагноз TNBC (отрицательный статус HER2 по данным цитогенетики, <1% клеток, положительно окрашенных на рецептор эстрогена [ER] при ИГХ, и <1% клеток, положительно окрашенных на рецептор прогестерона [PR] при ИГХ) (Allison et al., 2020, Вольф и др., 2013). HR-low/Her2(-) определяется как: экспрессия HER2 0 или 1+ при ИГХ или неамплификация (определяется как соотношение HER2/CEP17 <2 или число копий <6) при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Если экспрессия HER2 составляет 2+ по данным ИГХ, отрицательная экспрессия HER2 должна быть подтверждена с помощью FISH. 1-10% клеток окрашиваются положительно на ER с помощью ИГХ, и/или 1-10% клеток окрашиваются положительно на PR с помощью ИГХ) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• У пациентов должно быть подтверждено местно-распространенное и неоперабельное или метастатическое заболевание с помощью визуализации или диагностики тканей.
• Пациенты должны были получить как минимум 2 линии системного лечения метастатического заболевания.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями руководства «Критерии оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) (версия 1.1).
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании ASTX660 (толинапанта) в сочетании с мезилатом эрибулина у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (Карновский ≥ 60%)
• Лейкоциты ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,8 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 x институциональный верхний предел нормы (ULN) или ≤ 5 x институциональный ULN, если известны метастазы в печени
• Щелочная фосфатаза ≤ 3 x ВГН учреждения или ≤ 5 x ВГН учреждения, если известны метастазы в печени и/или скелете
• Липаза ≤ 1,5 x ВГН
• Креатинин ≤ 1,5 x институциональная ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании при условии, что они находятся на стабильном режиме антиретровирусной терапии (АРТ) без каких-либо лекарств, запрещенных этим протоколом. (например, лекарственное взаимодействие)
• У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС), что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в течение периода скрининга.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами заболеваний сердца или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше. Пациенты с известной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <50%) должны иметь документально подтвержденную ФВЛЖ ≥ 50% в течение 12 месяцев после включения в исследование.
• Пациенты с диабетом I или II типа в анамнезе должны иметь уровень глюкозы натощак < 120 мг/дл как минимум в 2 отдельных случаях или гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 8,5% при скрининге в течение 14 дней до регистрации.
• Пациенты, которые проходят терапевтическое лечение такими агентами, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что доза их лекарства и МНО/ЧТВ стабильны.
• Профилактические противорвотные средства можно назначать в соответствии со стандартной практикой. Рутинное использование стандартных противорвотных средств, включая блокаторы 5-НТ3, такие как гранисетрон, ондансетрон или эквивалентные средства, допускается при необходимости, если скорректированный интервал QT (QTc) на исходной электрокардиограмме (ЭКГ) < 480 мс.
• Пациенты должны быть готовы пройти биопсию для этого исследования, чтобы их включили в программу расширения дозы.
• Влияние ASTX660 (толинапанта) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что двойные антагонисты ВБД, а также другие терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста должны согласиться применять 1 высокоэффективную меру контрацепции для контроля над рождаемостью (с частотой неудач < 1% в год; желательно при низкой зависимости от пользователя) во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата и должны согласиться не беременеть в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного потенциала, должны согласиться использовать презерватив и посоветовать своим партнерам применять 1 высокоэффективный метод контрацепции (зависящий от пользователя или с низкой зависимостью от пользователя) во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения, и должен дать согласие не быть отцом ребенка во время прохождения исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Юридически уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую противораковую терапию.
• Пациенты, ранее проходившие лечение мезилатом эрибулина.
• Пациенты с ранее существовавшей нейропатией 2 степени или выше
• Миелоидные факторы роста в течение 7 дней до начала лечения
• Переливание тромбоцитов в течение 7 дней до начала лечения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с ASTX660 (толинапантом) или другими агентами, использованными в исследовании.
• Иммуносупрессивная терапия не допускается во время исследования.
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента во время исследования не разрешена. Предыдущую терапию кортикостероидами необходимо прекратить или снизить до разрешенной дозы как минимум за 7 дней до скрининга КТ/МРТ. Если пациент находится на хронической терапии кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. Кратковременное (до 7 дней) системное применение кортикостероидов в дозе более 15 мг преднизолона или его эквивалента разрешено для лечения острых состояний (например, лечения неинфекционного пневмонита).
• Пациенты с незаживающей раной, язвой или переломом кости. Могут быть включены пациенты с компрессионными или патологическими переломами, которые, по мнению исследователя, являются стабильными, при условии, что перелом кости не создает высокой вероятности задержки лечения или трудностей в соблюдении режима лечения по мнению исследователя.
• Пациенты с активными, клинически серьезными инфекциями > 2 степени (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]5.0) (вирусная, бактериальная или грибковая инфекция)
• В анамнезе известная инфекция pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) или документально подтвержденный неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
• Пациенты с артериальными или венозными тромботическими или эмболическими явлениями, такими как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Неконтролируемая гипертония (определяемая как артериальное давление ≥ 150/90 мм/рт. ст.) несмотря на оптимальное медицинское лечение (по мнению исследователя)
• Протеинурия, оцениваемая по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 г/г в случайном образце мочи или степень ≥ 3 по оценке по суточному сбору белка в моче
• Пациенты с историей или текущим неконтролируемым аутоиммунным заболеванием. Допускаются пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью, стабильные на заместительной терапии (т. е. заместительная терапия тироксином или физиологическими кортикостероидами, отвечающая ограничениям сопутствующих лекарств).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием или любым другим значительным состоянием(ями), которое сделало бы участие в этом протоколе неоправданно опасным.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ASTX660 (толинапант) и мезилат эрибулина являются противораковыми агентами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери ASTX660 (толинапантом) и мезилатом эрибулина, грудное вскармливание следует прекратить в течение 2 недель после приема матерью последней дозы исследуемых препаратов.
• В личном анамнезе пациента имеется любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, брадиаритмиями или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT.
• Пациенты, которые не могут прекратить прием каких-либо лекарств, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, в течение 2 недель после начала исследования.