Badanie dodania badanego leku przeciwnowotworowego ASTX660 (Tolinapant) do zwykłej chemioterapii (erybulina) w leczeniu zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi. Ograniczamy podtyp molekularny do raka piersi potrójnie ujemnego (TNBC), o niskiej zawartości receptorów hormonalnych i Her2-ujemnego (receptor hormonalny [HR] o niskiej zawartości receptorów hormonalnych/Her2[-]). TNBC definiuje się jako: ekspresja HER2 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub brak amplifikacji (określany jako stosunek HER2/CEP17 < 2 lub liczba kopii < 6) w fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jeżeli ekspresja HER2 wynosi 2+ w IHC, ujemną ekspresję HER2 należy potwierdzić metodą FISH. Diagnostyka patologiczna TNBC (ujemny status HER2 metodą cytogenetyczną, < 1% komórek wybarwionych pozytywnie na receptor estrogenowy [ER] według IHC i < 1% komórek wybarwionych dodatnio na receptor progesteronowy [PR] według IHC) (Allison i wsp., 2020, Wolff i in., 2013). HR-niski/Her2(-) definiuje się jako: ekspresja HER2 0 lub 1+ na IHC lub bez amplifikacji (zdefiniowana jako stosunek HER2/CEP17 < 2 lub liczba kopii < 6) na fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jeżeli ekspresja HER2 wynosi 2+ w IHC, ujemną ekspresję HER2 należy potwierdzić metodą FISH. 1–10% komórek wybarwiło się dodatnio pod kątem ER według IHC i/lub 1–10% komórek wybarwiło się dodatnio pod kątem PR za pomocą IHC) (Allison i in., 2020, Wolff i in., 2013).
• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną miejscowo zaawansowaną, nieresekcyjną lub przerzutową chorobę za pomocą badań obrazowych lub diagnostyki tkanek
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 2 linie leczenia systemowego z powodu choroby przerzutowej
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny reakcji na nowotwory lite (RECIST) (wersja 1.1)
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych podczas stosowania ASTX660 (tolinapantu) w skojarzeniu z mesylanem erybuliny u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leukocyty ≥ 3000/mcL
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL
• Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Całkowita bilirubina ≤ 1,8 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 3 x górna granica normy w ośrodku lub ≤ 5 x górna granica normy w placówce, jeśli znane są przerzuty do wątroby
• Fosfataza alkaliczna ≤ 3 x GGN w placówce lub ≤ 5 x GGN w placówce, jeśli znane są przerzuty do wątroby i/lub kości
• Lipaza ≤ 1,5 x GGN
• Kreatynina ≤ 1,5 x instytucjonalna GGN LUB współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania, pod warunkiem, że otrzymują stały schemat terapii przeciwretrowirusowej (ART) i nie stosują żadnych leków zabronionych w inny sposób przez niniejszy protokół (np. interakcje leków)
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), jak stwierdzono w badaniu klinicznym i obrazowaniu mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym
• Do badania kwalifikują się pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane w pierwszym cyklu terapii
• Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą. Pacjenci ze stwierdzoną zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 50%) muszą udokumentować LVEF ≥ 50% w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania
• Pacjenci ze stwierdzoną cukrzycą typu I lub typu II w wywiadzie muszą mieć poziom glukozy na czczo < 120 mg/dl co najmniej 2 razy lub hemoglobinę glikowaną (HbA1c) < 8,5% podczas badania przesiewowego w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci leczeni lekiem takim jak warfaryna lub heparyna zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu pod warunkiem, że ich dawka leku i INR/PTT będą stabilne
• Zgodnie ze standardową praktyką można podawać profilaktyczne leki przeciwwymiotne. Rutynowe stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych, w tym blokerów 5-HT3, takich jak granisetron, ondansetron lub lek równoważny, jest dozwolone w razie potrzeby, pod warunkiem że skorygowany odstęp QT (QTc) w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG) wynosi < 480 ms
• Aby móc włączyć się do programu zwiększania dawki, pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji na potrzeby tego badania
• Nie jest znany wpływ ASTX660 (tolinapantu) na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że podwójni antagoniści IAP, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie 1 wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego w celu kontroli urodzeń (ze wskaźnikiem niepowodzenia wynoszącym < < 1% rocznie; najlepiej przy niskim stopniu uzależnienia od użytkownika) podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz musi wyrazić zgodę na to, aby nie zajść w ciążę przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy i doradzić swoim partnerkom, aby stosowały 1 wysoce skuteczny środek antykoncepcyjny w celu kontroli urodzeń (zależny od użytkownika lub o niskim stopniu uzależnienia od użytkownika) w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia oraz musi zgodzić się na to, że nie będzie ojcem dziecka w trakcie leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki lub równoczesne leczenie przeciwnowotworowe
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni mesylanem erybuliny
• Pacjenci z istniejącą wcześniej neuropatią stopnia 2. lub wyższego
• Mieloidalne czynniki wzrostu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Transfuzja płytek krwi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ASTX660 (tolinapant) lub innych środków zastosowanych w badaniu
• Podczas studiów nie jest dozwolona terapia immunosupresyjna
• Podczas badania nie jest dozwolone ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub jego odpowiednika. Wcześniejsze leczenie kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym CT/MRI. Jeżeli pacjent przyjmuje przewlekle kortykosteroidy, przed badaniem przesiewowym należy zmniejszyć dawkę kortykosteroidów do maksymalnej dozwolonej dawki. Pacjenci mogą stosować kortykosteroidy miejscowo lub wziewnie. Krótkoterminowe (do 7 dni) ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce powyżej 15 mg prednizolonu lub jego odpowiednika będą dozwolone w leczeniu ostrych stanów (np. w leczeniu niezakaźnego zapalenia płuc).
• Pacjenci z niegojącymi się ranami, owrzodzeniami lub złamaniami kości. Do badania można włączyć pacjentów ze złamaniami kompresyjnymi lub patologicznymi, które w opinii badacza są stabilne, pod warunkiem że w ocenie badacza złamanie kości nie powoduje dużego prawdopodobieństwa opóźnienia leczenia lub trudności w przestrzeganiu leczenia
• Pacjenci z aktywnymi, klinicznie poważnymi zakażeniami > stopnia 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5.0) (infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza)
• Historia rozpoznanego zakażenia zapaleniem płuc wywołanego przez pneumocystis jiroveci (PJP) lub udokumentowane niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ILD)
• Pacjenci, u których wystąpiły tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Niekontrolowane nadciśnienie (definiowane jako ciśnienie krwi ≥ 150/90 mm/Hg) pomimo optymalnego leczenia (wg opinii badacza)
• Białkomocz oceniany na podstawie stosunku białko/kreatynina w moczu > 3,5 g/g w losowej próbce moczu lub stopnia ≥ 3. ocenianego na podstawie 24-godzinnej zbiórki białek w moczu
• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub obecnie. Dopuszcza się pacjentów z niewydolnością nadnerczy lub przysadki mózgowej, u których leczenie zastępcze (tj. tyroksyną lub fizjologicznymi kortykosteroidami spełnia ograniczenia w zakresie jednoczesnego stosowania leków)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub jakimkolwiek innym istotnym stanem(-ami), który(-e) sprawia, że ​​udział w tym protokole byłby nadmiernie niebezpieczny
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ ASTX660 (tolinapant) i mesylan erybuliny są środkami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki ASTX660 (tolinapantem) i mesylanem erybuliny, należy przerwać karmienie piersią do 2 tygodni po przyjęciu przez matkę ostatniej dawki badanego leku
• U pacjenta w przeszłości występował którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu pochodzenia patologicznego (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia
• Pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, bradyarytmią lub przyjmujący leki wydłużające odstęp QT
• Pacjenci, którzy nie mogą zaprzestać stosowania żadnego leku będącego umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania