Testen van de toevoeging van een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker, ASTX660 (Tolinapant), aan een gebruikelijke chemotherapiebehandeling (Eribulin) voor de behandeling van gevorderde drievoudige negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd invasief borstcarcinoom hebben. We beperken het moleculaire subtype tot drievoudige negatieve (TNBC) en hormoonreceptor-lage en Her2-negatieve (hormoonreceptor [HR]-low/Her2[-]) borstkanker. TNBC wordt gedefinieerd als: HER2-expressie 0 of 1+ op immunohistochemie (IHC) of niet-geamplificeerd (gedefinieerd als HER2/CEP17-verhouding < 2 of kopieaantal < 6) op fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Als de HER2-expressie 2+ is op IHC, moet de negatieve HER2-expressie worden bevestigd door FISH. Pathologische diagnose van TNBC (negatieve HER2-status volgens cytogenetica, <1% van de cellen kleurde positief voor oestrogeenreceptor [ER] volgens IHC, en <1% van de cellen kleurde positief voor progesteronreceptor [PR] volgens IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-low/Her2(-) wordt gedefinieerd als: HER2-expressie 0 of 1+ op IHC of niet-geamplificeerd (gedefinieerd als HER2/CEP17-verhouding < 2 of kopieaantal < 6) op fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Als de HER2-expressie 2+ is op IHC, moet de negatieve HER2-expressie worden bevestigd door FISH. 1-10% van de cellen kleurde positief voor ER door IHC, en/of 1-10% van de cellen kleurde positief voor PR door IHC) (Allison et al., 2020; Wolff et al., 2013).
• Patiënten moeten de lokaal gevorderde en niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte hebben bevestigd door middel van beeldvorming of weefseldiagnostiek
• Patiënten moeten ten minste 2 lijnen systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-richtlijn (versie 1.1)
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ASTX660 (tolinapant) in combinatie met eribulinemesylaat bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leukocyten ≥ 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,8 mg/dl
• Aspartaataminotransferase (ASAT)(serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutaminepyruvinetransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x institutionele ULN indien bekende levermetastasen
• Alkalische fosfatase ≤ 3 x institutionele ULN of ≤ 5 x institutionele ULN indien bekende lever- en/of skeletmetastasen
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek, op voorwaarde dat zij een stabiel regime van antiretrovirale therapie (ART) volgen en geen medicijnen gebruiken die anderszins door dit protocol verboden zijn. (bijvoorbeeld interacties tussen geneesmiddelen)
• Bij patiënten met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er gedurende ten minste 4 weken geen bewijs is van progressie na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningsperiode
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van bekend congestief hartfalen (linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] < 50%) moeten binnen 12 maanden na deelname aan het onderzoek een gedocumenteerde LVEF van ≥ 50% hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bekende type I- of type II-diabetes moeten bij screening binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een nuchtere glucosespiegel van < 120 mg/dl hebben, of bij screening een geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) < 8,5% hebben.
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen, op voorwaarde dat hun medicatiedosis en INR/PTT stabiel zijn
• Profylactische anti-emetica kunnen volgens de standaardpraktijk worden toegediend. Het routinematige gebruik van standaard anti-emetica, waaronder 5-HT3-blokkers, zoals granisetron, ondansetron of een gelijkwaardig middel, is toegestaan ​​indien nodig, zolang het gecorrigeerde QT (QTc)-interval op het basiselektrocardiogram (ECG) < 480 msec bedraagt.
• Patiënten moeten bereid zijn biopsieën te ondergaan voor dit onderzoek om te kunnen deelnemen aan de dosisuitbreiding
• De effecten van ASTX660 (tolinapant) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel dubbele IAP-antagonisten als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om 1 zeer effectieve anticonceptiemaatregel voor anticonceptie toe te passen (met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar; bij voorkeur bij een lage gebruikersafhankelijkheid) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet ermee instemmen om gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling niet zwanger te worden. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken en hun partners adviseren om tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling één zeer effectieve anticonceptiemaatregel voor anticonceptie toe te passen (afhankelijk van de gebruiker of met een lage afhankelijkheid van de gebruiker), en moeten ermee instemmen geen kind te verwekken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen of gelijktijdige antikankertherapie krijgen
• Patiënten die eerder zijn behandeld met eribulinemesylaat
• Patiënten met reeds bestaande neuropathie van graad 2 of hoger
• Myeloïde groeifactoren binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling
• Bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ASTX660 (tolinapant) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Tijdens de studie is immunosuppressieve therapie niet toegestaan
• Systemische behandeling met corticosteroïden in een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of gelijkwaardig is tijdens het onderzoek niet toegestaan. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen vóór de CT/MRI-screening worden gestopt of verlaagd tot de toegestane dosis. Als een patiënt een chronische behandeling met corticosteroïden krijgt, moeten de corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen plaatselijke of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Kortdurende (tot 7 dagen) systemische corticosteroïden boven 15 mg prednisolon of gelijkwaardig zijn toegestaan ​​voor de behandeling van acute aandoeningen (bijv. behandeling van niet-infectieuze pneumonitis)
• Patiënten met niet-genezende wonden, zweren of botbreuken. Patiënten met compressie- of pathologische fracturen die naar de mening van de onderzoeker stabiel zijn, kunnen worden geïncludeerd, zolang de botbreuk naar het oordeel van de onderzoeker niet wordt geacht een grote kans op uitstel van de behandeling of problemen bij de therapietrouw met zich mee te brengen.
• Patiënten met actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]5.0) (virale, bacteriële of schimmelinfectie)
• Voorgeschiedenis van bekende infectie met pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) of gedocumenteerde niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD)
• Patiënten met arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie
• Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als bloeddruk ≥ 150/90 mm/Hg) ondanks optimaal medisch management (volgens de mening van de onderzoeker)
• Proteïnurie zoals geschat op basis van de verhouding eiwit/creatinine in de urine > 3,5 g/g op een willekeurig urinemonster of graad ≥ 3 zoals beoordeeld op basis van 24-uurs urine-eiwitverzameling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of huidige ongecontroleerde auto-immuunziekte. Patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie die stabiel zijn op vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden die voldoet aan gelijktijdige medicatiebeperkingen) zijn toegestaan
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ASTX660 (tolinapant) en eribulinemesylaat antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met ASTX660 (tolinapant) en eribulinemesylaat, moet de borstvoeding worden gestaakt tot 2 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen van de moeder.
• De patiënt heeft een persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie) of plotselinge hartstilstand
• Patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom, bradyaritmieën of patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
• Patiënten die binnen 2 weken na aanvang van het onderzoek niet kunnen stoppen met het gebruik van medicijnen die een matige of sterke CYP3A4-remmer of -inductor zijn