Prueba de la adición de un fármaco anticancerígeno en investigación, ASTX660 (Tolinapant), a un tratamiento de quimioterapia habitual (eribulina) para el tratamiento del cáncer de mama avanzado triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente o citológicamente. Limitamos el subtipo molecular al cáncer de mama triple negativo (TNBC) y receptor hormonal bajo y Her2 negativo (receptor hormonal [HR]-bajo/Her2[-]). TNBC se define como: expresión de HER2 0 o 1+ en inmunohistoquímica (IHC) o no amplificado (definido como relación HER2/CEP17 <2 o número de copias <6) en hibridación fluorescente in situ (FISH). Si la expresión de HER2 es 2+ en IHC, FISH debe confirmar la expresión de HER2 negativa. Diagnóstico patológico de TNBC (estado de HER2 negativo por citogenética, < 1 % de las células teñidas positivas para el receptor de estrógeno [ER] por IHC y < 1 % de las células teñidas positivas para el receptor de progesterona [PR] por IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-low/Her2(-) se define como: expresión de HER2 0 o 1+ en IHC o no amplificada (definida como relación HER2/CEP17 < 2 o número de copias < 6) en hibridación fluorescente in situ (FISH). Si la expresión de HER2 es 2+ en IHC, FISH debe confirmar la expresión de HER2 negativa. 1-10 % de las células se tiñeron positivamente para ER mediante IHC, y/o 1-10 % de las células se tiñeron positivamente para PR mediante IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Los pacientes deben haber confirmado una enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica mediante diagnóstico por imágenes o tejido.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de la guía de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (versión 1.1)
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de ASTX660 (tolinapant) en combinación con mesilato de eribulina en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x límite superior normal institucional (LSN) o ≤ 5 x LSN institucional si se conocen metástasis hepáticas
• Fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN institucional o ≤ 5 x LSN institucional si se conocen metástasis hepáticas y/o esqueléticas
• Lipasa ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Ratio normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo siempre que estén en un régimen estable de terapia antirretroviral (TAR) sin medicamentos prohibidos por este protocolo. (por ejemplo, interacciones entre medicamentos)
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva conocida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] <50 %) deben tener una FEVI documentada ≥ 50 % dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Los pacientes con antecedentes de diabetes tipo I o tipo II conocida deben tener un nivel de glucosa en ayunas < 120 mg/dl en al menos 2 ocasiones distintas o hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 8,5 % en el momento de la selección dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Los pacientes que estén tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que la dosis del medicamento y el INR/PTT sean estables.
• Se pueden administrar antieméticos profilácticos según la práctica habitual. El uso rutinario de antieméticos estándar, incluidos los bloqueadores 5-HT3, como granisetrón, ondansetrón o un agente equivalente, se permite según sea necesario, siempre que el intervalo QT (QTc) corregido en el electrocardiograma (ECG) inicial sea < 480 ms.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias para este estudio para poder inscribirse en la expansión de dosis.
• Se desconocen los efectos de ASTX660 (tolinapant) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los antagonistas duales de la IAP, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar 1 medida anticonceptiva altamente eficaz (con una tasa de fracaso de < 1% por año; preferiblemente con baja dependencia del usuario) durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y debe aceptar no quedar embarazada durante 6 meses después de completar el tratamiento. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar condón y aconsejar a sus parejas que practiquen 1 método anticonceptivo altamente eficaz (dependiente del usuario o con baja dependencia del usuario) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento, y debe aceptar no engendrar un hijo mientras recibe el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación o terapia anticancerígena concurrente.
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con mesilato de eribulina.
• Pacientes con neuropatía preexistente de grado 2 o superior.
• Factores de crecimiento mieloide dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Transfusión de plaquetas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ASTX660 (tolinapant) u otros agentes utilizados en el estudio.
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio.
• No se permite la terapia con corticosteroides sistémicos en una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente durante el estudio. La terapia previa con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la evaluación por CT/MRI. Si un paciente está en tratamiento crónico con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse hasta la dosis máxima permitida antes de la evaluación. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. Se permitirán corticosteroides sistémicos a corto plazo (hasta 7 días) superiores a 15 mg de prednisolona o equivalente para el tratamiento de afecciones agudas (p. ej., tratamiento de neumonitis no infecciosa)
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan. Se pueden inscribir pacientes con fracturas por compresión o patológicas que sean estables en opinión del investigador, siempre y cuando no se considere que la fractura ósea plantea una alta probabilidad de retraso en el tratamiento o dificultades en el cumplimiento del tratamiento según el criterio del investigador.
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión [v]5.0) (infección viral, bacteriana o fúngica)
• Historial de infección conocida por neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP) o neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) documentada
• Pacientes con eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Hipertensión no controlada (definida como presión arterial ≥ 150/90 mm/Hg) a pesar de un tratamiento médico óptimo (según la opinión del investigador)
• Proteinuria estimada mediante la relación proteína/creatinina en orina > 3,5 g/g en una muestra de orina aleatoria o grado ≥ 3 según lo evaluado mediante recolección de proteínas en orina de 24 horas
• Pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune no controlada actual. Se permiten pacientes con insuficiencia suprarrenal o pituitaria que se encuentran estables con terapia de reemplazo (es decir, terapia de reemplazo con tiroxina o corticosteroides fisiológicos que cumpla con las restricciones de medicación concomitante).
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas o cualquier otra condición significativa que haría que la participación en este protocolo fuera irrazonablemente peligrosa.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ASTX660 (tolinapant) y mesilato de eribulina son agentes anticancerígenos con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ASTX660 (tolinapant) y mesilato de eribulina, se debe suspender la lactancia materna hasta 2 semanas después de la última dosis de los medicamentos del estudio de la madre.
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Pacientes con síndrome congénito de QT largo, bradiarritmias o que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Pacientes que no pueden dejar de usar ningún medicamento que sea un inhibidor o inductor moderado o potente de CYP3A4 dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio.