Tutkittavan syöpälääkkeen ASTX660 (Tolinapant) lisäämisen testaus tavanomaiseen kemoterapiahoitoon (eribuliini) edenneen kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän hoitoon

Sisällön kriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä. Rajoitamme molekyylin alatyypin kolminkertaisesti negatiiviseen (TNBC) ja hormonireseptori-matala- ja Her2-negatiiviseen (hormonireseptori [HR]-matala/Her2[-]) rintasyöpään. TNBC määritellään seuraavasti: HER2:n ilmentyminen 0 tai 1+ immunohistokemiassa (IHC) tai ei-amplifioitu (määritelty HER2/CEP17-suhteeksi < 2 tai kopioluku < 6) fluoresenssi in situ -hybridisaatiossa (FISH). Jos HER2:n ilmentyminen on 2+ IHC:ssä, negatiivinen HER2:n ilmentyminen on vahvistettava FISH:lla. TNBC:n patologinen diagnoosi (negatiivinen HER2-status sytogenetiikan perusteella, < 1 % soluista värjäytyi estrogeenireseptorille [ER] positiiviseksi IHC:llä ja < 1 % soluista värjäytyi positiiviseksi progesteronireseptorille [PR] IHC:llä) (Allison et al., 2020, Wolff ym., 2013). HR-low/Her2(-) määritellään seuraavasti: HER2:n ilmentyminen 0 tai 1+ IHC:ssä tai ei-amplifioitu (määritelty HER2/CEP17-suhteeksi < 2 tai kopiomääräksi < 6) fluoresenssi in situ -hybridisaatiossa (FISH). Jos HER2:n ilmentyminen on 2+ IHC:ssä, negatiivinen HER2:n ilmentyminen on vahvistettava FISH:lla. 1-10 % soluista värjäytyi ER-positiiviseksi IHC:llä ja/tai 1-10 % soluista värjäytyi PR-positiiviseksi IHC:llä) (Allison et ai., 2020, Wolff et ai., 2013).
• Potilailla on oltava joko kuvantamisen tai kudosdiagnoosin perusteella vahvistettu paikallisesti edennyt ja leikkaukseen kelpaamaton tai metastaattinen sairaus
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään kaksi sarjaa systeemistä hoitoa metastasoituneen taudin vuoksi
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -ohjeen (versio 1.1) kriteerien mukaisesti
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostuksesta tai haittavaikutuksista ASTX660:n (tolinapantin) käytöstä yhdessä eribuliinimesylaatin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukosyytit ≥ 3 000/mcL
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,8 mg/dl
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x laitoksen ULN, jos tiedetään maksan metastaasit
• Alkalinen fosfataasi ≤ 3 x laitoksen ULN tai ≤ 5 x laitoksen ULN, jos tiedetään maksan ja/tai luuston etäpesäkkeitä
• Lipaasi ≤ 1,5 x ULN
• Kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN TAI glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että he saavat vakaata antiretroviraalista hoitoa (ART) ilman lääkkeitä, joita tämä protokolla muuten kieltää. (esim. lääkkeiden yhteisvaikutukset)
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos etenemisestä ei ole näyttöä vähintään 4 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen, mikä on todettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (MRI tai CT) seulontajakson aikana.
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostospesifistä hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi. Potilailla, joilla on ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 50 %), on oltava dokumentoitu LVEF ≥ 50 % 12 kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Potilailla, joilla on tiedetty tyypin I tai tyypin II diabetes, paastoglukoositason on oltava < 120 mg/dl vähintään kahdessa erillisessä tapauksessa tai glykosyloituneen hemoglobiinin (HbA1c) < 8,5 % seulonnassa 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Potilaat, joita hoidetaan terapeuttisesti varfariinilla tai hepariinilla, saavat osallistua, jos heidän lääkeannoksensa ja INR/PTT ovat vakaat.
• Ennalta ehkäiseviä antiemeettejä voidaan antaa tavanomaisen käytännön mukaisesti. Tavallisten antiemeettien, mukaan lukien 5-HT3-salpaajien, kuten granisetronin, ondansetronin tai vastaavan aineen, rutiininomaisen käyttö on sallittua tarpeen mukaan, kunhan perussähkökardiogrammin (EKG) korjattu QT-aika (QTc) on < 480 ms.
• Potilaiden on oltava valmiita ottamaan biopsiat tätä tutkimusta varten, jotta he voivat osallistua annoksen laajentamiseen
• ASTX660:n (tolinapantin) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettyjen IAP-antagonistien sekä muiden terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ehkäisyssä (jossa epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, mieluiten vähäinen käyttäjäriippuvuus) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, ja on suostuttava olemaan raskaaksi 6 kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, on suostuttava käyttämään kondomia ja neuvottava kumppaniaan käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (käyttäjäriippuvainen tai vähäinen käyttäjäriippuvuus) tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, ja on suostuttava olemaan synnyttämättä lasta tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Laillisesti valtuutetut edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistujien puolesta

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) kaljuutta lukuun ottamatta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkittavia aineita tai samanaikaista syöpähoitoa
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin eribuliinimesylaattihoitoa
• Potilaat, joilla on 2. asteen tai korkeampi neuropatia
• Myeloidiset kasvutekijät 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
• Verihiutalesiirto 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ASTX660 (tolinapantti) tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Immunosuppressiivinen hoito ei ole sallittu tutkimuksen aikana
• Systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu tutkimuksen aikana. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivää ennen TT/MRI-seulontaa. Jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostus tulee laskea enimmäisannokseen ennen seulontaa. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja. Lyhytaikaiset (enintään 7 päivää) systeemiset kortikosteroidit yli 15 mg prednisolonia tai vastaavaa sallitaan akuuttien tilojen (esim. ei-tarttuvan keuhkotulehduksen) hoitoon.
• Potilaat, joilla on parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma. Potilaat, joilla on puristusmurtumia tai patologisia murtumia, jotka ovat tutkijan mielestä stabiileja, voidaan ottaa mukaan, kunhan luunmurtuman ei katsota aiheuttavan suurta todennäköisyyttä hoidon viivästymiselle tai vaikeuksiin hoidon noudattamisessa tutkijan arvion mukaan.
• Potilaat, joilla on aktiivisia kliinisesti vakavia infektioita > asteen 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]5.0) (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio)
• Aiemmin tunnettu pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) -infektio tai dokumentoitu ei-tarttuva pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)
• Potilaat, joilla on valtimo- tai laskimotromboottisia tai embolisia tapahtumia, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Hallitsematon verenpaine (määritelty verenpaineeksi ≥ 150/90 mm/Hg) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan lausunnon mukaan)
• Proteinuria arvioituna virtsan proteiini/kreatiniinisuhteella > 3,5 g/g satunnaisessa virtsanäytteessä tai aste ≥ 3 24 tunnin virtsan proteiinikeräyksen perusteella
• Potilaat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä hallitsematon autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminta ja jotka ovat vakaat korvaushoidossa (eli tyroksiinilla tai fysiologisella kortikosteroidikorvaushoidolla, joka täyttää samanaikaiset lääkitysrajoitukset) ovat sallittuja.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus tai jokin muu merkittävä sairaus, joka tekisi osallistumisesta tähän protokollaan kohtuuttoman vaarallista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska ASTX660 (tolinapantti) ja eribuliinimesylaatti ovat syövän vastaisia ​​aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin ASTX660:lla (tolinapantilla) ja eribuliinimesylaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imetys on keskeytettävä 2 viikon kuluttua äidin viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Potilaalla on ollut jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys
• Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, bradyarytmia tai jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
• Potilaat, jotka eivät pysty lopettamaan minkään lääkkeen käyttöä, joka on kohtalainen tai voimakas CYP3A4:n estäjä tai indusoija 2 viikon kuluessa tutkimuksen alkamisesta