Tester tillegget av et undersøkelsesmiddel mot kreft, ASTX660 (Tolinapant), til en vanlig kjemoterapibehandling (Eribulin) for behandling av avansert trippel negativ brystkreft

Inkluderingskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasivt brystkarsinom. Vi begrenser den molekylære subtypen til trippelnegativ (TNBC) og hormonreseptor-lav og Her2-negativ (hormonreseptor [HR]-lav/Her2[-]) brystkreft. TNBC er definert som: HER2-ekspresjon 0 eller 1+ på immunhistokjemi (IHC) eller ikke-amplifisert (definert som HER2/CEP17-forhold < 2 eller kopitall < 6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Hvis HER2-ekspresjon er 2+ på IHC, må negativ HER2-ekspresjon bekreftes av FISH. Patologisk diagnose av TNBC (negativ HER2-status av cytogenetikk, < 1 % av cellene ble farget positive for østrogenreseptor [ER] av IHC, og < 1 % av cellene ble farget positive for progesteronreseptor [PR] av IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-lav/Her2(-) er definert som: HER2-ekspresjon 0 eller 1+ på IHC eller ikke-amplifisert (definert som HER2/CEP17-forhold < 2 eller kopitall < 6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Hvis HER2-ekspresjon er 2+ på IHC, må negativ HER2-ekspresjon bekreftes av FISH. 1-10 % av cellene ble farget positive for ER av IHC, og/eller 1-10 % av cellene ble farget positive for PR av IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Pasienter må ha bekreftet lokalt avansert og ikke-opererbar eller metastatisk sykdom ved enten bildediagnostikk eller vevsdiagnose
• Pasienter må ha mottatt minst 2 linjer med systemisk behandling for metastatisk sykdom
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinjer (versjon 1.1) kriteriene
• Alder ≥ 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av ASTX660 (tolinapant) i kombinasjon med eribulinmesylat hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocytter ≥ 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
• Blodplater ≥ 100 000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,8 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamisk pyrodruevintransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 x institusjonelle ULN hvis kjent
• Alkalisk fosfatase ≤ 3 x institusjonell ULN eller ≤ 5 x institusjonell ULN hvis kjente lever- og/eller skjelettmetastaser
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien forutsatt at de er på et stabilt regime med antiretroviral terapi (ART) uten medisiner som ellers er forbudt i henhold til denne protokollen (f.eks. legemiddelinteraksjoner)
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling, som fastslått ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MR eller CT) i løpet av screeningsperioden
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre. Pasienter med kjent kongestiv hjertesvikt (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 50 %) må ha dokumentert LVEF ≥ 50 % innen 12 måneder etter påmelding til studien
• Pasienter med kjent type I eller type II diabetes må ha et fastende glukosenivå på < 120 mg/dL ved minst 2 separate anledninger eller glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 8,5 % ved screening innen 14 dager før registrering
• Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at deres medisindose og INR/PTT er stabile
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i henhold til standard praksis. Rutinemessig bruk av standard antiemetika, inkludert 5-HT3-blokkere, som granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tillatt etter behov, så lenge korrigert QT (QTc) intervall på baseline elektrokardiogram (EKG) < 480 msek.
• Pasienter må være villige til å ta biopsier for denne studien for å bli registrert i doseutvidelsen
• Effekten av ASTX660 (tolinapant) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi doble IAP-antagonistmidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder gå med på å praktisere 1 svært effektivt prevensjonsmiddel for prevensjon (med en feilrate på < 1 % per år; fortrinnsvis med lav brukeravhengighet) under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og må samtykke i å ikke bli gravid i 6 måneder etter fullført behandling. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke kondom og råde sine partnere til å praktisere 1 svært effektiv prevensjonstiltak for prevensjon (brukeravhengig eller med lav brukeravhengighet) under studien og i minst 3 måneder etter fullført behandling, og må samtykke i å ikke bli far til barn mens du mottar studiebehandling og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakerne

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler eller samtidig kreftbehandling
• Pasienter som har hatt tidligere behandling med eribulinmesylat
• Pasienter med eksisterende nevropati av grad 2 eller høyere
• Myeloide vekstfaktorer innen 7 dager før behandlingsstart
• Blodplatetransfusjon innen 7 dager før behandlingsstart
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ASTX660 (tolinapant) eller andre midler brukt i studien
• Immunsuppressiv terapi er ikke tillatt under studiet
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før CT/MR-screeningen. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. Kortvarige (opptil 7 dager) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tillatt for behandling av akutte tilstander (f.eks. behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt)
• Pasienter med ikke-helende sår, magesår eller benbrudd. Pasienter med kompresjons- eller patologiske frakturer som er stabile etter etterforskerens oppfatning, kan bli registrert, så lenge benbruddet ikke oppleves å utgjøre en høy sannsynlighet for behandlingsforsinkelse eller problemer med behandlingsoverholdelse i henhold til etterforskerens vurdering
• Pasienter med aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]5.0) (viral, bakteriell eller soppinfeksjon)
• Anamnese med kjent pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) infeksjon eller dokumentert ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD)
• Pasienter med arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering
• Ukontrollert hypertensjon (definert som blodtrykk ≥ 150/90 mm/Hg) til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening)
• Proteinuri som estimert ved urinprotein/kreatinin-forhold > 3,5 g/g på tilfeldig urinprøve eller grad ≥ 3 som vurdert ved 24-timers urinproteinsamling
• Pasienter med historie eller nåværende ukontrollert autoimmun sykdom. Pasienter som har binyrebark- eller hypofysesvikt som er stabile på erstatningsterapi (dvs. tyroksin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi som oppfyller samtidige medisinrestriksjoner) er tillatt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom eller andre betydelige tilstander som ville gjøre deltakelse i denne protokollen urimelig farlig
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ASTX660 (tolinapant) og eribulinmesylat er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ASTX660 (tolinapant) og eribulinmesylat, bør amming avbrytes inntil 2 uker etter mors siste dose av studiemedikamenter
• Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans
• Pasienter med medfødt lang QT-syndrom, bradyarytmier eller medikamenter som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Pasienter som ikke kan slutte å bruke medisiner som er en moderat eller sterk CYP3A4-hemmer eller induser innen 2 uker etter starten av studien