Testen der Zugabe eines in der Prüfphase befindlichen Krebsmedikaments, ASTX660 (Tolinapant), zu einer üblichen Chemotherapie (Eribulin) zur Behandlung von fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Brustkarzinom haben. Wir beschränken den molekularen Subtyp auf dreifach negativen (TNBC) und Hormonrezeptor-niedrigen sowie Her2-negativen (Hormonrezeptor [HR]-niedrigen/Her2[-]) Brustkrebs. TNBC ist definiert als: HER2-Expression 0 oder 1+ in der Immunhistochemie (IHC) oder nicht amplifiziert (definiert als HER2/CEP17-Verhältnis < 2 oder Kopienzahl < 6) in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Wenn die HER2-Expression bei IHC 2+ beträgt, muss eine negative HER2-Expression durch FISH bestätigt werden. Pathologische Diagnose von TNBC (negativer HER2-Status durch Zytogenetik, < 1 % der Zellen wurden durch IHC positiv für den Östrogenrezeptor [ER] gefärbt und < 1 % der Zellen wurden durch IHC positiv für den Progesteronrezeptor [PR] gefärbt) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-niedrig/Her2(-) ist definiert als: HER2-Expression 0 oder 1+ bei IHC oder nicht amplifiziert (definiert als HER2/CEP17-Verhältnis < 2 oder Kopienzahl < 6) bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Wenn die HER2-Expression bei IHC 2+ beträgt, muss eine negative HER2-Expression durch FISH bestätigt werden. 1–10 % der Zellen wurden durch IHC positiv für ER gefärbt und/oder 1–10 % der Zellen wurden durch IHC positiv für PR gefärbt) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Bei den Patienten muss entweder durch Bildgebung oder Gewebediagnose eine lokal fortgeschrittene und inoperable oder metastasierende Erkrankung bestätigt worden sein
• Die Patienten müssen mindestens zwei systemische Behandlungslinien für die metastasierte Erkrankung erhalten haben
• Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Richtlinie (Version 1.1) haben
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von ASTX660 (Tolinapant) in Kombination mit Eribulinmesylat bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukozyten ≥ 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,8 mg/dl
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x institutionelle ULN bei bekannten Lebermetastasen
• Alkalische Phosphatase ≤ 3 x institutioneller ULN oder ≤ 5 x institutioneller ULN bei bekannten Leber- und/oder Skelettmetastasen
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, sie erhalten eine stabile antiretrovirale Therapie (ART) und dürfen keine Medikamente einnehmen, die ansonsten in diesem Protokoll verboten sind (z. B. Arzneimittelwechselwirkungen)
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn nach der auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung mindestens 4 Wochen lang keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screeningzeitraums festgestellt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören. Patienten mit bekannter Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %) müssen innerhalb von 12 Monaten nach Studieneinschluss eine LVEF ≥ 50 % dokumentiert haben
• Patienten mit bekanntem Typ-I- oder Typ-II-Diabetes in der Vorgeschichte müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen Nüchternglukosespiegel von < 120 mg/dl bei mindestens zwei verschiedenen Gelegenheiten oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 8,5 % beim Screening aufweisen
• Patienten, die therapeutisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis und INR/PTT stabil sind
• Prophylaktische Antiemetika können gemäß der Standardpraxis verabreicht werden. Die routinemäßige Verwendung von Standard-Antiemetika, einschließlich 5-HT3-Blockern wie Granisetron, Ondansetron oder einem gleichwertigen Mittel, ist nach Bedarf zulässig, solange das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Basis-Elektrokardiogramm (EKG) < 480 ms beträgt
• Patienten müssen bereit sein, für diese Studie Biopsien zu erhalten, um in die Dosiserweiterung aufgenommen zu werden
• Die Auswirkungen von ASTX660 (Tolinapant) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil bekannt ist, dass duale IAP-Antagonisten sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer hochwirksamen Verhütungsmaßnahme zur Empfängnisverhütung zustimmen (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr; vorzugsweise bei geringer Anwenderabhängigkeit) während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und muss zustimmen, für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung nicht schwanger zu werden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen und ihren Partnern raten, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme zur Empfängnisverhütung (benutzerabhängig oder mit geringer Benutzerabhängigkeit) anzuwenden müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterzeichnen und eine Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate oder gleichzeitig eine Krebstherapie erhalten
• Patienten, die zuvor mit Eribulinmesylat behandelt wurden
• Patienten mit vorbestehender Neuropathie Grad 2 oder höher
• Myeloische Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Blutplättchentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ASTX660 (Tolinapant) oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Eine immunsuppressive Therapie ist während des Studiums nicht zulässig
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder einem Äquivalent ist während der Studie nicht zulässig. Eine vorherige Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor der CT/MRT-Untersuchung abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient eine chronische Kortikosteroidtherapie erhält, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden. Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden. Kurzfristige (bis zu 7 Tage) systemische Kortikosteroide über 15 mg Prednisolon oder Äquivalent sind zur Behandlung akuter Erkrankungen (z. B. Behandlung nichtinfektiöser Pneumonitis) zulässig.
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen. Patienten mit Kompressionsfrakturen oder pathologischen Frakturen, die nach Ansicht des Prüfarztes stabil sind, können aufgenommen werden, sofern der Knochenbruch nach Einschätzung des Prüfarztes nicht mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Verzögerung der Behandlung oder zu Schwierigkeiten bei der Therapietreue führt
• Patienten mit aktiven, klinisch schwerwiegenden Infektionen > Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5.0) (virale, bakterielle oder Pilzinfektion)
• Vorgeschichte einer bekannten Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)-Infektion oder einer dokumentierten nichtinfektiösen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)
• Patienten mit arteriellen oder venösen thrombotischen oder embolischen Ereignissen wie zerebrovaskulärem Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als Blutdruck ≥ 150/90 mm/Hg) trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Meinung des Prüfarztes)
• Proteinurie, geschätzt anhand des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Urin > 3,5 g/g in einer zufälligen Urinprobe oder Grad ≥ 3, ermittelt durch 24-Stunden-Urinproteinsammlung
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer aktuellen unkontrollierten Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, die unter einer Ersatztherapie stabil sind (z. B. Thyroxin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie, die den Einschränkungen bei der Begleitmedikation entspricht).
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ASTX660 (Tolinapant) und Eribulinmesylat Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit ASTX660 (Tolinapant) und Eribulinmesylat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen bis 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikamente durch die Mutter unterbrochen werden
• Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Bradyarrhythmien oder unter Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
• Patienten, die nicht in der Lage sind, innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studie mit der Einnahme von Medikamenten aufzuhören, die einen mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor darstellen