Testando a adição de um medicamento anticâncer experimental, ASTX660 (Tolinapant), a um tratamento quimioterápico usual (Eribulina) para tratamento de câncer de mama triplo negativo avançado

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente. Limitamos o subtipo molecular ao câncer de mama triplo negativo (TNBC) e receptor hormonal baixo e Her2 negativo (receptor hormonal [HR]-baixo/Her2[-]). TNBC é definido como: expressão de HER2 0 ou 1+ na imunohistoquímica (IHC) ou não amplificada (definida como razão HER2/CEP17 < 2 ou número de cópias < 6) na hibridização fluorescente in situ (FISH). Se a expressão de HER2 for 2+ no IHC, a expressão negativa de HER2 deve ser confirmada por FISH. Diagnóstico patológico de TNBC (status HER2 negativo por citogenética, < 1% das células coradas positivas para receptor de estrogênio [ER] por IHQ e < 1% das células coradas positivas para receptor de progesterona [PR] por IHQ) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013). HR-low/Her2(-) é definido como: expressão de HER2 0 ou 1+ em IHC ou não amplificado (definido como razão HER2/CEP17 < 2 ou número de cópias < 6) em hibridização fluorescente in situ (FISH). Se a expressão de HER2 for 2+ no IHC, a expressão negativa de HER2 deve ser confirmada por FISH. 1-10% das células coradas positivas para ER por IHC e/ou 1-10% das células coradas positivas para PR por IHC) (Allison et al., 2020, Wolff et al., 2013).
• Os pacientes devem ter doença localmente avançada e irressecável ou metastática confirmada por diagnóstico de imagem ou tecido
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 linhas de tratamento sistêmico para doença metastática
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios da diretriz Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1)
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de ASTX660 (tolinapant) em combinação com mesilato de eribulina em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucócitos ≥ 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x limite superior institucional do normal (ULN) ou ≤ 5 x LSN institucional se houver metástases hepáticas conhecidas
• Fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN institucional se houver metástases hepáticas e/ou esqueléticas conhecidas
• Lipase ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que estejam em um regime estável de terapia antirretroviral (TARV) sem medicamentos proibidos por este protocolo (por exemplo, interações medicamentosas)
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC), conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva conhecida (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50%) devem ter FEVE documentada ≥ 50% dentro de 12 meses após a inscrição no estudo
• Pacientes com histórico de diabetes tipo I ou tipo II conhecido devem ter um nível de glicemia de jejum < 120 mg/dL em pelo menos 2 ocasiões separadas ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 8,5% na triagem nos 14 dias anteriores ao registro
• Pacientes que são tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que a dose do medicamento e o INR/PTT estejam estáveis
• Antieméticos profiláticos podem ser administrados de acordo com a prática padrão. O uso rotineiro de antieméticos padrão, incluindo bloqueadores 5-HT3, como granissetron, ondansetron ou um agente equivalente, é permitido conforme necessário, desde que o intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma (ECG) basal seja < 480 mseg.
• Os pacientes devem estar dispostos a fazer biópsias para este estudo, a fim de serem inscritos na expansão da dose
• Os efeitos do ASTX660 (tolinapant) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes antagonistas duplos da PIA, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar 1 medida contraceptiva altamente eficaz de controlo da natalidade (com uma taxa de falha de < 1% ao ano; de preferência com baixa dependência do usuário) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e deve concordar em não engravidar por 6 meses após completar o tratamento. Homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo e aconselhar suas parceiras a praticar 1 medida anticoncepcional altamente eficaz de controle de natalidade (usuário dependente ou com baixa dependência de usuário) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após completar o tratamento, e deve concordar em não gerar um filho enquanto estiver recebendo o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após completar o tratamento
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo

Critérios de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia anticâncer concomitante
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com mesilato de eribulina
• Pacientes com neuropatia pré-existente de grau 2 ou superior
• Fatores de crescimento mieloide nos 7 dias anteriores ao início do tratamento
• Transfusão de plaquetas até 7 dias antes do início do tratamento
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ASTX660 (tolinapant) ou outros agentes utilizados no estudo
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• A terapia com corticosteroides sistêmicos em uma dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo. A terapia prévia com corticosteroides deve ser interrompida ou reduzida à dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem por TC/RM. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteroides, os corticosteroides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar em uso de corticosteróides tópicos ou inalados. Corticosteróides sistêmicos de curto prazo (até 7 dias) acima de 15 mg de prednisolona ou equivalente serão permitidos para o tratamento de condições agudas (por exemplo, tratamento de pneumonite não infecciosa)
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas. Pacientes com compressão ou fraturas patológicas que são estáveis ​​na opinião do investigador podem ser inscritos, desde que a fratura óssea não represente uma alta probabilidade de atraso no tratamento ou dificuldades na adesão ao tratamento de acordo com o julgamento do investigador
• Pacientes com infecções ativas e clinicamente graves > grau 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]5.0) (infecção viral, bacteriana ou fúngica)
• História de infecção conhecida por pneumonia por pneumocystis jiroveci (PJP) ou pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial (DPI) documentada
• Pacientes com eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao início da medicação do estudo
• Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial ≥ 150/90 mm/Hg) apesar do manejo médico ideal (de acordo com a opinião do investigador)
• Proteinúria estimada pela relação proteína/creatinina na urina > 3,5 g/g em amostra aleatória de urina ou grau ≥ 3 conforme avaliado pela coleta de proteína na urina de 24 horas
• Pacientes com história ou doença autoimune não controlada atual. Pacientes com insuficiência adrenal ou hipofisária que estejam estáveis ​​com terapia de reposição (ou seja, terapia de reposição com tiroxina ou corticosteroide fisiológico que atenda às restrições de medicação concomitantes) são permitidos
• Pacientes com doença intercorrente não controlada ou qualquer outra(s) condição(ões) significativa(s) que tornaria a participação neste protocolo excessivamente perigosa
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ASTX660 (tolinapant) e mesilato de eribulina são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ASTX660 (tolinapant) e mesilato de eribulina, a amamentação deve ser interrompida até 2 semanas após a última dose dos medicamentos do estudo da mãe
• O paciente tem histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito, bradiarritmias ou tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT
• Pacientes incapazes de parar de usar qualquer medicamento que seja um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A4 dentro de 2 semanas após o início do estudo