Studie fáze 1b TTF v kombinaci s Durvalumabem a GemCis v BTC.

Kritéria zahrnutí:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 75 let (včetně 18 až 75 let).
3. Tělesná hmotnost > 30 kg.
4. Histologicky potvrzený, neresekabilní adenokarcinom žlučových cest, včetně cholangiokarcinomu (intrahepatálního nebo extrahepatálního) a karcinomu žlučníku.
5. Pacienti s dříve neléčeným onemocněním, pokud jsou při počáteční diagnóze neresekovatelní nebo metastazující, budou způsobilí.
6. Pacienti s recidivujícím onemocněním >6 měsíců po kurativní operaci nebo >6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie (chemoterapie a/nebo ozařování) budou způsobilí (ale nedostávají systémovou léčbu jako terapii první volby).
7. Alespoň 1 měřitelná léze, která se kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 (TL) na začátku.
8. ECOG PS 0 nebo 1.
9. Očekávaná délka života ≥12 týdnů v době screeningu.
10. Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení, jiných anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-PD-L2 protilátek, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.
11. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty: Hemoglobin ≥9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l; Počet krevních destiček ≥100 × 109/l. 2 týdny před vyšetřením se nepoužívá krevní transfuze, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), filgrastim a další léky. Sérový bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normálu (ULN); To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem. Jakákoli klinicky významná biliární obstrukce by měla být před léčbou vyřešena. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN. Clearance kreatininu (CL) >50 ml/min na 24hodinovou moč nebo vypočtená podle Cockroftova a Gaultova vzorce (za použití skutečné tělesné hmotnosti).
12. Pacientky (ženy ve fertilním věku a muži s plodnými partnerkami) musí být ochotni používat v současnosti uznávanou spolehlivou metodu antikoncepce od okamžiku screeningu po celou dobu trvání studie a období vymývání léku (180 dní po poslední dávce GemCis nebo 90 dní po poslední dávce durvalumabu v monoterapii). Tato opatření zahrnují, ale nejsou omezena na orální nebo implantabilní injekce hormonální antikoncepce; intrauterinní antikoncepční kroužek nebo umístění nitroděložního tělíska IUS); nebo použití bariérových metod, jako jsou kondomy nebo přepážky a spermicidy. Postmenopauzální ženy starší 50 let musí mít amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za potenciálně neplodící.
13. Pacienti s infekcí HBV (charakterizovanou pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg] a/nebo základními protilátkami proti hepatitidě B (anti-HBc) s detekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) [nad limitem detekce na místní laboratoř]) musí podstoupit antivirovou terapii před léčbou podle ústavní praxe, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese. Pacienti musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti s pozitivním testem na anti-HBc s nedetekovatelnou HBV DNA (pod limitem detekce na místní laboratoř) nepotřebují antivirovou léčbu, pokud HBV DNA nedosáhne v průběhu léčby detekovatelných limitů v místní laboratoři. Pacienti s aktivní koinfekcí HBV a HCV, o čemž svědčí pozitivní anti-HCV protilátka a aktivně koinfikovaní HBV a virem hepatitidy D, nejsou způsobilí.
14. Schopný ovládat TTF zařízení samostatně nebo s pomocí pečovatele.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti dříve dostávali systémovou léčbu jako terapii první volby.
2. Ampulární karcinom.
3. Historie alogenní transplantace orgánů.
4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitiligem nebo alopecií; Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) jsou stabilní na hormonální substituci; Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se zkoušejícím/lékařem studie; Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, aktivní intersticiální plicní choroby (ILD), závažných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezilo dodržování požadavků studie, podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrozilo schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
6. Anamnéza jiné primární malignity, s výjimkou: Malignita byla léčena s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou hodnoceného přípravku (IP) as nízkým potenciálním rizikem recidivy; Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
7. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
9. Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).
10. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
11. Mozkové metastázy nebo komprese míchy (včetně asymptomatického a adekvátně léčeného onemocnění). Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT sken, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
12. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
13. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
14. Radiační terapie, včetně paliativního záření, není před studií povolena, s výjimkou ozařování podávaného v adjuvantní léčbě.
15. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Upozorňujeme, že pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
16. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Všimněte si, že menší chirurgický zákrok izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelný, pokud je proveden více než 14 dní před první dávkou IP.
17. Pacienti, kteří dostali předchozí imunitně zprostředkovanou terapii, včetně, ale bez omezení na, jiné anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
18. Předchozí lokoregionální terapie, jako je radioembolizace.
19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: intranazální, inhalační nebo topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
20. Účast v další klinické studii s IP podanou v posledních 3 měsících.
21. Předchozí přidělení IP v této studii.
22. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
23. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem, bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
24. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce GemCis nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii.
25. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
26. Aktivní infekce hepatitidy C, o čemž svědčí detekovatelná HCV RNA v místní laboratoři. Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C (HCV) mohou být zařazeni, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.
27. Známá alergie nebo přecitlivělost na lékařská lepidla nebo hydrogel.
28. Implantovatelné elektronické lékařské přístroje, jako jsou kardiostimulátory.
29. Do hrudníku a břicha byly implantovány kovové lékařské prostředky, jako jsou kostní hřebíky.
30. Pacienti s infekcí, vředem nebo nezhojenou ranou v místě aplikace elektrody.
31. Pacienti se symptomatickým ascitem, pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem atd., pokud není stav po klinické léčbě (včetně terapeutické punkce) dobře kontrolován.